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Pr Franck Boccara Cardiologie, INSERM UMRS938 CHU St Antoine, UPMC, Paris Assistance Publique Hôpitaux de Paris Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire.

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1 Pr Franck Boccara Cardiologie, INSERM UMRS938 CHU St Antoine, UPMC, Paris Assistance Publique Hôpitaux de Paris Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire SYMPOSIUM MSD 25/10/2013. SFLSS Poitiers

2 Conflits dintérêts potentiels Research grants: Boeringher Ingelheim Travel grants: ViiV Healthcare Speaker fee: MSD, ViiV healthcare, Abbott, Gilead

3 Pourquoi? Quand? Comment? Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

4 Pourquoi? Quand? Comment? Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

5 Pourquoi? Risque CardioVasculaire et VIH Epidémiologie

6 Morlat P, CROI 2012, Abs. 1130

7 Hénard S et al. CROI 2013 Atlanta, USA The ANRS EN20 Mortalité 2010 Survey in France

8 Hénard S et al. CROI 2013 Atlanta, USA The ANRS EN20 Mortalité 2010 Survey in France

9 Risque IDM (VIH+ vs VIH-) aux USA Triant VA, et al. J Clin Endocrin Metab. 2007;92: Acute MI rates determined in 3851 HIV-infected and 1,044,589 HIV-uninfected patients from – Overall rates per 1000 person-years higher in HIV-infected vs HIV-uninfected patients: vs Age Group (Yrs) Rates per 1000 Person-Yrs HIV infected HIV uninfected RR = 1.70

10 * 1.34 * 1.80 * 1.53 * 1.50 *2.19 * incident rate ratio Freiberg MS et al. JAMA Intern Med 2013 Le risque dIDM chez HIV+ vétérans est 1.5 fois supérieur au risque du HIV- vétérans patients including 33% HIV+, 97% M, 48% Afro-Am, FRS 6% 871 MI (42% of HIV+) Med FU 5.9 y

11 Risque IDM en France (Base de données FHDH) Hommes VIH+ Hommes VIH- Femmes VIH+ Femmes VIH- SMR global 1.5 SMR homme 1.4 SMR femme 2.7 Lang S. et al. AIDS 2010

12 Le nombre de VIH+ avec un score élevé de Framingham en prévention primaire plus important que VIH- 17% and 12% of HIV-infected men and women, respectively, had high predicted 10-year CHD risk according to Framingham equation Kaplan RC, et al. Clin Infect Dis. 2007;45: Males Low risk (< 15%) Moderate risk (15% to 25%) High risk ( 25%) Predicted 10-Year Risk of Developing CHD (%) Females HIV infected HIV uninfected Low risk (< 15%) Moderate risk (15% to 25%) High risk ( 25%)

13 Pourquoi? Le risque dIDM est plus élevé chez le VIH+ / au VIH- du même âge (1.5x >) Le RCV global des sujets VIH+ est faible mais une sous population non négligeable ente 15-20% ont un risque élevé de MCV en particulier IDM

14 Pourquoi? Les Facteurs de risque CV sont liés à la population au VIH aux ARV

15 Pourquoi? Les Facteurs de risque CV sont liés soit à la population Soit au VIH Soit aux ARV

16 Traditional CV risk factors are associated with MI patients :33% HIV+, 97% M, 48% Afro-Am, FRS 6% Freiberg MS et al. JAMA Intern Med MI (42% HIV+), Median FU 5.9 years VETERANS Study CharacteristicsRelative risk95% CI Age Controled HTN Uncontroled HTN Diabetes mellitus LDLc > 160mg/dL HDLc < 40mg/dL Triglycerides > 150mg/dL Current smoking HVC infection eGFR 30-60ml/mn/1.73m² HIV infection

17 Génétique? Score de risque génétique (23 SNPs) 1875 VIH+ dont 571 CV+ Rotger M et al. CID 2013;57:

18 Pourcentage de variabilité pour prédire la maladie coronaire expliquée par les FDR CV traditionnels, génétique et VIH Rotger M et al. CID 2013;57: VIH+ dont 571 CV+

19 eGFR and albuminuria are associated with the risk of CV events in HIV+ Veterans Affairs cohort : HIV+ Choi A et al. Circulation. 2010;121: Risque d'accidents cardiovasculaires selon DFG ou albuminurie eGFR: Estimated Glomerular Filtration Rate

20 Pourquoi? Les Facteurs de risque CV sont liés soit à la population Soit au VIH Soit aux ARV

21 Parameter HR (95% CI) Death from any cause Death from major cardiovascular, renal and hepatic events En faveur Tt interrompu En faveur Tt continu Risk of Complications Le VIH lui-même favorise les accidents ischémiques. Etude SMART 2 HIV treatment strategies assessed for overall clinical benefit: CT or CD4- guided TI TI associated with significantly greater disease progression or death, compared with CT: RR: 2.5 (95% CI: ; P <.001) El-Sadr W, et al. N Engl J Med. 2006;355: Interruption ART associée à un sur-risque devts CV

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23 Hsue P. AIDS 2009

24 Pourquoi? Les Facteurs de risque CV sont liés soit à la population Soit au VIH Soit aux ARV

25 Augmentation du risque IDM par IP et certains NRTI DAD 2007DAD 2008DAD2009FHDB2009 IP (as a family) 16% par an (relatif NNRTI) (10% par an, après ajustement pour dyslipidemie, HTA et diabète) --16% par an (relatif SQV) LPV/r--13%/an37%/an IDV--12%/anNS APV/fAPV--NS52%/an ABC-90% Si expo récente * 60% Si expo récente * 7%/an Pas deffet si exclusion utilisateurs drogues IV ou cocaïne ddI-49% Si expo récente * 41% Si expo récente * NS 1. DAD NEJM 2007; 2. DAD Lancet 2008; 3. DAD JID 2010; 4. FHDB Arch Int Med 2010 * Exposition récente = exposition en cours ou arrêtée ds les 6 derniers mois

26 Impact des ARVs sur les FDR CV NRTI, IP, NNRTI et dyslipidémie (naïfs ou prétraités) D4T, AZT, 3TC, LPVr, EFV NRTI, IP et diabète D4T, IDV, durée du traitement par ARV Parfois retrouvé DDI+D4T, DDI+TDF NRTI, IP et rein TDF, SQV ARV et HTA?

27 Boccara F. et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:

28 Pourquoi? Quand? Comment? Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

29 Lors de linitiation du 1 er Tt ARV Bilan des FDR CV, stratification du risque CV Au cours du suivi: en cas danomalie biologique (dyslipidémie, diabète, IRénale) ou clinique (IDM, AVC, AoMI…) QUAND?

30 Pourquoi? Quand? Comment? Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

31 Evaluation du risque CV

32 Indentification des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et autres (rein, cocaïne, autres drogues illicites) Examen clinique (dépistage athérosclérose infraclinique) Score de risque de Framingham si plus de deux facteurs de risque Interrogatoire RAPPORT MORLAT 2013

33 Facteurs de risque cardiovasculaires selon lAFSSAPS (Mars 2005) RAPPORT MORLAT 2013

34 Comment mesurer le risque cardiovasculaire ? Calculé après avoir identifié les facteurs de risque cardiovasculaires connus « Tout patient infecté par le VIH est considéré comme à risque cardiovasculaire au moins intermédiaire » Définition des patients à haut risque : – Ayant déjà présenté une maladie coronaire ou vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ou artériopathie des membres inférieurs > au stade 2) – Ayant un diabète de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine 30 mg/24 h) – Ayant un score de risque IDM à 10 ans > 20% RAPPORT MORLAT 2013

35 Comment évaluer le RCV? Interrogatoire Examen clinique Score de risque CV: Framingham… ECG Echocardiographie, Epreuve deffort, TSA, MI

36 Risk FactorsCalculation points AgePoints LDLPoints CT LDL CHOLESTEROLPoints LDL < 2,59 mmol/l 2,60 – 3,36 mmol/l 3,37 – 4,14 mmol/l 4,15 – 4,92 mmol/l 4,92 mmol/l < 1,00 g/l 1,00 – 1,30 g/l 1,30-1,60 g/l 1,60 – 1,90 g/l 1,90 g/l CHOLESTEROL TOTALPoints CT 1,60 g/l 1,61 – 2,00 g/l 2,01 – 2,40 g/l 2,41 - 2,80 g/l 2,81 g/l (< 4,14 mmol/l) (4,15 – 5,17 mmol/l) (5,18– 6,21 mmol/l) (6,22 – 7,24 mmol/l) ( 7,25 mmol/l) ANAES. Méthode dévaluation du risque cardiovasculaire Global. Juin Score de risque de Framingham Modifié pour la France

37 Risk FactorsCalculation Points HDL-CHOLPoints LDLPoints CT < 0,34 g/l 0,35 – 0,44 g/l 0,45 – 0,49 g/l 0,50 – 0,59 g/l 0,60 g/l (< 0,90 mmol/l) (0,91 - 1,16 mmol/l) (1,17 – 1,29 mmol/l) (1,30 – 1,55 mmol/l) ( 1,56 mmol/l) SBP (mmHg)*DPB (mmHg) < 120 mmHg 120 – 129 mmHg mmHg 140 – 159 mmHg 160 mmHg Diabetes**LDL PointsCT Points No Yes Smoking ***LDL PointsCT Points No Yes ANAES. Méthode dévaluation du risque cardiovasculaire Global. Juin Score de risque de Framingham Modifié pour la France

38 Patient VIH+ asymptomatique non diabétique > 3 FDR CV ou ECG anormal< 2 FDR CV et ECG nl Suivi régulier Arbre décisionnel dexploration complémentaire en prévention primaire RAPPORT MORLAT 2013

39 -dans le bilan initial -avant toute inititation de traitement antirétroviral ; -6 mois après linitiation dun traitement antirétroviral ; -puis régulièrement une fois par an sous traitement antirétroviral ; -en cas de survenue de lypohypertrophie ; -3 et 6 mois après une intervention thérapeutique visant à abaisser le LDLc. Objectifs : Les objectifs de prise en charge dune hypercholestérolémie sont ceux de la population générale. Toutefois, dans certaines conditions, linfection par le VIH semble constituer un facteur de risque à part entière qui sera donc considéré comme tel dans lévaluation du risque (BIIa) [5]. Ces condictions sont : -ARN VIH détectable ; -Nadir de CD4 < 200/mm 3 ; -CD8 > 800/mm 3 ; -exposition cumulée aux inhibiteurs de la protéase > 10 ans. Bilan lipidique RAPPORT MORLAT 2013

40 Recommandations pour la prise en charge du LDLc Niveau du risqueFacteur de risque*Objectif du LDLc à atteindre Très faiblesans FDRLDLc < 2,2 g/L (< 5,7 mM/L) Faible – Risque de survenue dun événement CV dans les 10 ans < 5 % avec 1 FDRLDLc < 1,9 g/L (< 4,9 mM/L) Modéré – Risque de survenue dun événement CV dans les 10 ans : 5 à 10 % 2 FDR**LDLc < 1,6 g/L (< 4,1 mM/L) Intermédiaire – Risque de survenue dun événement CV dans les 10 ans : 10 à 20% > 2 FDR**LDLc < 1,3 g/L (< 3,4 mM/L) Elevé – Risque de survenue dun événement CV dans les 10 ans 20 % -Antécédents cardiovasculaires *** -Diabète de type 2 LDLc < 1,0 g/L (< 2,6 mM/L) ** Attention, nécessité de mesurer le score de risque de Framingham modifié si le sujet présente plus de 2 FDR car le score de Framingham peut alors être 20 % et le sujet présente alors un risque CV élevé. *** Antécédents coronariens (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux documenté) : -Accident vasculaire cérébral ischémique ; -Artériopathie oblitérante des membres inférieurs à partir du stade II. RAPPORT MORLAT 2013

41 Traitement du RCV

42 Prise en charge dun « prédiabète » et du syndrome métabolique Prise en charge globale pour prévenir le diabète et à contrôler les facteurs de risque cardiovasculaire. éducation hygiénodiététique arrêt du tabac modification du traitement antirétroviral en favorisant les molécules dont le profil métabolique est plus favorable. RAPPORT MORLAT 2013

43 Principes généraux de prise en charge dune dyslipidémie 1 er temps : diététique – incitation à lexercice – arrêt du tabac 2 ème temps : modification du traitement antirétroviral Modification du traitement antirétroviral en sassurant que le ARV associés sont actifs sur le virus pour éviter une situation de monothérapie ou de bithérapie fonctionnelle remplacement de lIP/r par un IP/r peu perturbateur des lipides (atazanavir éventuellement sans ritonavir, darunavir) (B1) remplacement de lIP/r par un INNTI moins délétère sur les lipides, en labsence dantécédent déchec virologique sous un traitement comportant un INNTI. La néviraprine confirme au long cours son profil lipidique favorable (Al). Létravirine dans lessai DUET na pas montré de toxicité lipidique (Al). La rilpivirine a un profil lipidique plus favorable que lefavirenz (Al) remplacement de lIP/r par le raltégravir, dépourvu deffet délétère sur les lipides circulants chez les patients naïfs de traitement. En remplacement du lopinavir, il améliore le profil lipidique. (Al) -les données disponibles sur les inhibiteurs de CCR5, encore peu nombreuses, nont pas mis en évidence de toxicité lipidique. 3 ème temps : introduction dun agent hypolipémiant RAPPORT MORLAT 2013

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45 Risque dintéraction entre statines et IP *AUC with DRV. Fibrates Rosuvastatine Fluvastatine Pravastatine* Ezetimibe Fish oil Utilisation prudente Statine + fibrate Atorvastatine Niacine Lovastatine Simvastatine Contre-indication Faible interaction potentielle

46 HYPERTENSION ARTERIELLE

47 AutreFDR, Atteinte organe cible ou MCV ou rénale avérées PA(mmHg) Normale haute PAS 130–139 or PAD 85–89 Grade 1 HTA PAS 140–159 or PAD 90–99 Grade 2 HTA PAS 160–179 or PAD 100–109 Grade 3 HTA PAS 180 or PAD 110 Pas de FDR Faible risqueRisque modéréeRisque élevé 1–2 FDR Faible risqueRisque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé 3 FDR Risque faible à modérée Risque modérée à élevée Risque élevé Atteinte organe cible ou Irénale stade 3 ou diabète Risque modérée à élevée Risque élevé Risque élevé à très élevée MCV symptomatique, IR 4 ou diabetes avec atteinte org cible ou FDR Risque très élevé NIVEAU DE RISQUE EN FONCTION ATTEINTE ORGANE CIBLE EVALUATION DU RISQUE GLOBALE 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension; J of Hypertension 2013, 31:1281–1357.

48 Diurétiques thiazidiques Bétabloquants Autres Antihypertenseurs AA2 ICa IEC Combinaisons thérapeutiques possibles possibles 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension; J of Hypertension 2013, 31:1281–1357.

49 Aspirine en prévention primaire?

50 Consensus En prévention primaire 1/ Aspirine à la plus faible dose mg/j chez les hommes de plus de 50 ans et femme de plus de 60 ans avec score de risque de Framingham > à 15% en labsence de risque hémorragique (ATCD hémorragie digestive ou autre). Si risque à 10% balance bénéfice risque??? 2/ Chez le diabétique, Hommes > 50 ans et femmes > 60 ans qui ont 1 ou + FDR CV: tabac, hypertension, dyslipidemie, ATCD Fx, microalbuminurie

51 Évaluation du RCV à 10 ans Conseil diététique et mode de vie chez tous les patients Modification ART si score de risque CV à 10 ans 20 % Tabac Identifier les FDR CV modifiables Pression artérielle Antiaggrégant plaquettaire GlucoseLipides AntiHTA si: PAS 140 ou PAD 90 mmHg (en particulier si score RCV 20 %) Si MCV avéré ou âge 50 et score RCV 20 %) Confirmer un diabète et traiter Hypolipémiants si MCV avérée ou diabète ou score RCV 20 %) Objectifs Objectif Cible HbA1C < % Objectifs Si diabétique ou ATCD MCV ou atteinte rénale ou protéinurie Autres cas PAS < 130< 140 PAD< 80< 90 Aspirine entre mg/j Optimal Standard TC 4 mmol/l (155 g/dL) 5 (190) LDL 2 (80) 3 (115) Recommandations EACS 2012

52 Impact des ARVs sur les FDR CV Etudes de switch NRTI, IP et dyslipidémie (naïfs ou prétraités) Etude ABCDE (ABC vs D4T + EFV),Etude 903 (TDF vs d4T), Etude CNA30024 (AZT vs ABC), Etude 934 (TDF/FTC vs AZT/3TC), Etude COMET (Switch CBV=> TVD), Etude MITOX : D4Tou AZT BMS-045: ABC, Etude RAVE (Patients prétraités), BMS-045: ATV/r vs LPV/r, BMS-034: ATV vs EFV, TDF vs ABC en switch dAZT ou d4T, MK-0518 or EFV with TDF/FTC, MONET Study: Switch PI or NNRTI to DRV/r qd monotherapy SPIRAL: IPr RAL, StartMRK: IPr RAL NRTI, IP et diabète NRTI, IP et rein

53 Rationnel Epargne de INTI –Réduire certains effets indésirables INTI Toxicité rénale Baisse de la Densité Minérale Osseuse Neurologique Epargne IP –sur-risque cardiaque, troubles métaboliques –insulino-résistance Nécessité dune évaluation à long terme efficacité virologique, tolérance et RCV

54 AutreFDR, Atteinte organe cible ou MCV ou rénale avérées PA(mmHg) HIV-HIV+ ART- HIV+ ART+ Nadir CD4 OK CV < 0 HIV+ ART+ Nadir CD4 bas CV élevé Pas de FDR Faible risqueRisque modéréeRisque élevé 1–2 FDR Faible risqueRisque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé 3 FDR Risque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé Atteinte organe cible ou Irénale stade 3 ou diabète Risque élevéeRisque élevé Risque élevé à très élevée MCV symptomatique, IR 4 ou diabetes avec atteinte org cible ou FDR Risque très élevé NIVEAU DE RISQUE CV (IDM, AVC) EN FONCTION ATTEINTE ORGANE CIBLE EVALUATION DU RISQUE GLOBALE

55 CONCLUSIONS Risque cardiovasculaire patient VIH+ est supérieur aux VIH- du même âge enjeu de plus en plus important Augmentation prévalence de la maladie coronaire liée au vieillissement, aux FDR CV, à linfection et à ART Identifier les sujets à risque (> à 3 FDR CV). Score de risque Prise en charge MULTIDISCIPLINAIRE Prise en charge globale de chaque individu Arrêt du tabac Exercice physique Modification ART. Evaluation des switchs (IP NNRTI, IP Anti-intégrase) à long terme sur les événements cardiovasculaires. Aspirine, HTA, Hypolipémiant si nécessaire (intéractions+++) Le traitement ART et un contrôle immunovirologique reste la 1 er arme pour lutter contre MCV chez le VIH+

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