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Les prodrogues Les prodrogues Nature, intérêts et limites Aurélie Baril Alexandra Lesage 14 novembre 2007.

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1 Les prodrogues Les prodrogues Nature, intérêts et limites Aurélie Baril Alexandra Lesage 14 novembre 2007

2 Introduction Nombreux obstacles limitant lintérêt de certains médicaments Souvent, la formulation galénique est inefficace et il faut modifier chimiquement la molécule afin de corriger ces insuffisances pharmacocinétiques. BUT : convertir un PA intéressant en un médicament cliniquement efficace prodrogues utilisation des prodrogues

3 Les prodrogues : plan de lexposé I – Nature et obtention II – Types de prodrogues III – Intérêts A) Optimisation de lADME B) Targeting ou vectorisation Principaux domaines dutilisation Conclusion

4 Définitions Les prodrogues sont des molécules, administrées sous forme pharmacologiquement inactive, activées par biotransformation (modification chimique ou enzymatique de leurs structures) Bioactivation = libération du PA à partir dune prodrogue Ex : Aspégic ® (acétylsalicylate de lysine ) acétylsalicylate de lysine l ysine + acide acétylsalicylique inactif acide salicylique actif

5 I - Nature et obtention Prodrogues de synthèse Modification dun groupe fonctionnel Prodrogue = ester (principalement) Exemple: acide carboxylique + alcool en esters RCOOH + R'OH RCOOR' + H2O Prodrogues naturellesProdrogues naturelles Ex : codéine (déméthylée par lenzyme hépatique CYP2D6 en morphine et autres composés)

6 Mécanismes de bioactivation Hydrolyse Action enzymatiques des c. P450 Réductions Oxydations… Ces réactions peuvent également être réalisées par la flore commensale ou des pathogènes I - Nature et obtention

7 Exemple de la lovastatine Forme lactone de la lovastatine acide β-hydroxylique + autres inactif actif Inhibition de la synthèse de cholestérol CYT P450 CYP3A

8 I - Nature et obtention Limites Toutes les enzymes sécrétées ne sont pas connues Certaines enzymes ne sont pas ou peu présentes chez tous les individus lenzyme activatrice de loxycodone ETH, antibiotique antituberculeux Détournement denzymes/composés endogènes Difficile à modéliser en laboratoire (bioactivations)

9 II – Types de prodrogues A) Bioprécurseurs Modification chimique de la molécule sans ajout de transporteur Réactions de bioactivation appartenant exclusivement à la phase 1 Ex : sulindac (AINS)

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11 II – Types de prodrogues B) Prodrogues à transporteurs Attachement dun transporteur avec un PA par liaison covalente Bioréversibilité et séparation rapide Masquer lactivité du PA jusquà sa libération Pas daction antigénique ni de toxicité du groupement temporaire Transporteur différent de lenrobage ( galénique)

12 Prodrogue mutuelle couplage de 2 agents pharmacologiquement actifs potentialisation des effets : action synergique. effet additionnel

13 II – Types de prodrogues C) Caractéristiques des 2 types de prodrogues

14 II – Types de prodrogues Limites Interactions indésirables entre le transporteur et dautres composés endogènes Clivage difficile pour prodrogues de haut poids moléculaires (encombrement stérique) Prodrogues mutuelles : gain variable selon lindex thérapeutique du PA

15 III – Intérêts des prodrogues Surmonter les divers obstacles rencontrés par la molécule mère optimisation de lADME augmenter lefficacité clinique du PA Délivrer la molécule seulement là où elle est utile = targeting diminution de la toxicité diminution des doses avec une meilleure concentration au site daction

16 III – Intérêts des prodrogues A) Optimisation de lADME Barrière pharmaceutique/galénique Barrière pharmacodynamique Barrière pharmacocinétique B) Vectorisation C) Intérêt commercial

17 Barrière pharmaceutique/galénique Stabilité chimique Solubilité - hydrosolubilité - liposolubilité Obtenir un effet retard Résistance aux différents milieux internes Favorisation de la voie orale (même si toute les voies sont concernées)

18 Barrière pharmacocinétique Absorption orale incomplète Métabolisme présystémique et effets de premier passage Courte durée daction (prodrogues de haut poids moléculaire) Distribution défavorable : non spécificité Ex : molécules anticancéreuses

19 Barrière pharmacodynamique Lutte contre les effets indésirables Ex : AINS et troubles gastro-intestinaux Diminuer la toxicité Augmenter lindex thérapeutique

20 Vectorisation La prodrogue ne subira une bioactivation quà son site daction; spécificité de la distribution Evite les effets indésirables/toxicité pour les tissus sains Diminution des concentrations efficaces Augmentation de la concentration au niveau du site daction Ex : sulfasalazine, prodrogue colon spécifique

21 Intérêt commercial Ex des antiparasitaires internes (famille des benzimidazoles) Fébantel (prodrogue) Drontal ®, Bayer, comprimés Oxfendazole (substance active) Dolthène®, Mérial, suspension orale

22 Principaux domaines dutilisation Anticancéreux Ex : Endoxan ® (cyclophosphamide) Antiviraux - activité sur la transcriptase inverse - activité sur les protéines virales (neuraminidase) Ex : tamiflu ® (osetalmivir) Inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (insuffisance cardiaque…) Ex : Fortékor® (benazépril)

23 Conclusion Les prodrogues sont des substances variées dont lintérêt réside dans loptimisation de laction des médicaments (ADME, vectorisation,...) Nombreuses classes de médicaments concernées Importance quantitative : > 5% des médicaments dans le monde sont des prodrogues (en perpétuelle augmentation) Limparfaite connaissance du métabolisme et de ses acteurs limite la conception de prodrogues. Développement des prodrogues peu aisé car difficile à prévoir et à modéliser en laboratoire (bioactivations, vectorisation)

24 Merci de votre attention


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