Traitement de la cirrhose virale C (G1)

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1 Traitement de la cirrhose virale C (G1)
par trithérapie EPU Paris-Diderot Samedi 12 janvier 2012 Pr Tarik Asselah MD, PhD Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3 University Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichy

2 Traitement de la cirrhose virale C (G1)
Introduction Essais thérapeutiques (F3 et F4) Résultats dans la « vraie vie » Perspectives et conclusion Le plan sera le suivant:

3 Réponse virologique prolongée (RVP)
- Eradication du virus ≈ guérison - Diminution de l’inflammation - Réduction de la Fibrose - Diminution de la cirrhose et des complications - Réduction du risque de carcinome hépato-cellulaire - Amélioration de la survie Maylin et al Gastroenterology 2008

4 Incidence du CHC selon la RVP
Cardoso, et al. Journal of Hepatology 2009

5 Prédiction de la Réponse au Traitement
Virus Génotype Charge Virale Hôte Ethnie Age Sexe Alcool Diabète Observance Cirrhose Prédiction de la réponse Traitement antérieur Non réponse Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005 Asselah T et al. GUT 2006, McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002

6 Prédiction de la Réponse au Traitement
Virus Génotype 1a Hôte Cirrhose Prédiction de la réponse Traitement antérieur Non réponse Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005 Asselah T et al. GUT 2006, McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002

7 Types de Réponse ARN VHC Durée Traitement Non répondeur Breakthrough
partiel Rechuteur Limite de détection Réponse prolongée 6 mois Durée

8 Traitement de la cirrhose virale C (G1)
Introduction Essais thérapeutiques (F3 et F4) Résultats dans la « vraie vie » Perspectives et conclusion Le plan sera le suivant:

9 Plusieurs stades de Cirrhose
Courtesy Pr Bedossa

10 Telaprevir: RVP et F3/F4 (naïfs)
Advance1 Illuminate2 F0-F2 F3-F4 F0-F2 F3-F4 RVP (%) RVP (%) Pour les patients G1 naïfs, une trithérapie de 12 semaines avec le telaprevir, suivie d’une bithérapie de 12 semaines (durée totale de 24 semaines) entraîne une RVP de 82% en comparaison avec une RVP de 49% en cas de bithérapie IFN-PEG et ribavirine de 48 semaines (Figure 1, (5)). Pour ceux avecF3 ou cirrhose, la RVP est de l’ordre de 66%. PR /288 T12PR 237/290 PR48 26/73 T12PR 48/73 T12PR ITT 302/391 T12PR ITT 96/149 n/N= SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used INCIVO (telaprevir) EU SmPC

11 Telaprevir: RVP et F3/F4 (pré-traités)
Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nulls RVP 38 167 15 62 15 57 17 47 5 18 5 32 18 59 9 38 10 50 Pol.S et al. Hepatology 2011: 54: 374A

12 Boceprevir : RVP et F3/F4 (naïfs)
* * ** RVP (%) ‡ PR /328 BOC RGT /319 BOC44/PR /313 PR /24 BOC RGT 14/34 BOC44/PR /42 n/N= *p<0.001 for both boceprevir arms vs PR48; ‡p=1.00 for boceprevir vs PR48 **p=0.31 for boceprevir vs PR48 Adapted from Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

13 Boceprevir : RVP et F3/F4 (pré-traités)
Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364: Bruno S et al. J Hepatol 2011: 54: S4

14 Durée du traitement en cas de cirrhose
TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV >1000 IU/mL: Stop 3 drugs >1000 IU/mL: Stop 3 drugs Detectable: Stop PR Detectable: Stop PR BOC+ Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV ≥100 IU/mL: Stop 3 drugs Detectable: 4 12 24 36 48 INCIVO (telaprevir) EU SmPC; VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

15 Bocéprévir (Victrelis) Télaprévir (Victrelis)
mars-17 Règles d'arrêt ! Objectifs : Eviter la sélection de variants résistants Eviter la poursuite d'un traitement inutile Bocéprévir (Victrelis) Evaluation Critère Recommandations S 12 ARN-VHC > 100 UI/mL Arrêt trithérapie S 24 ARN-VHC détectable Télaprévir (Victrelis) Evaluation Critère Recommandations S 4 ou S 12 ARN-VHC > 1000 UI/mL Arrêt trithérapie S 24 ARN-VHC détectable Arrêt bithérapie (PR) Vincent THIBAULT

16 Essais de phase III et cirrhose
Peu de patients avec cirrhose (compensée): Telaprevir : ADVANCE1 = 47 ILLUMINATE2 = REALIZE3 = 139 Boceprevir : SPRINT-24 = RESPOND-25 = 39 1. Jacobson IM, et al, N Engl J Med 2011;364: 2. Sherman KE, et al, N Engl J Med 2011;365: 3. Zeuzem S, et al, N Engl J Med 2011;364: 4. Poordad F, et al, N Engl J Med 2011;364: 5. Bacon BR, et al, N Engl J Med 2011;364:

17 Traitement de la cirrhose virale C (G1)
Introduction Essais thérapeutiques (F3 et F4) Résultats dans la « vraie vie » Perspectives et conclusion

18 Cohorte Cupic (analyse intermédiaire)
47e congrès EASL Barcelone du 18 au 22 avril 2012 Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse partielle) dans le cadre de l’ATU de cohorte Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades Analyse intermédiaire PEG-IFNα-2b + RBV BOC + PEG-IFNα-2b + RBV Suivi BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à mg/jour TVR + PEG-IFNα-2a + RBV PEG-IFNα-2a + RBV Suivi TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : à mg/jour 4 8 12 16 36 48 72 Semaines Hézode C, AASLD 2012, A51

19 Cupic : tolérance du telaprevir (S16)
Malades, n (%) Telaprevir (n = 292) Effets indésirables graves (EIG)* 132 (45,2 %)* Arrêts prématurés liés aux EIG 43 (14,7 %) Décès Septicémie, choc septique, pneumopathie, endocardite, rupture de VO 5 (2,6 %) Infection (Grade 3/4) 19 (6,5 %) Décompensation hépatique (Grade 3/4) 6 (2,0 %) Rash Grade 3/(SCAR) 14 (4,8 %) Anémie Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl) Grade 3/4 (< 8,0 g/dl) Utilisation EPO Transfusion sanguine Réduction dose ribavirine 55 (18,8 %) 34 (11,6 %) 157 (53,8 %) 47 (16,1 %) 38 (13,0 %) *334 EIG chez 132 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction

20 CUPIC : efficacité du telaprevir (S16)
Per protocol 100 ITT 92 93 92 80 79 80 67 58 60 55 Malades avec ARN VHC indétectable (%) 40 20 161/276 161/292 236/257 236/292 230/247 230/292 196/212 196/292 S4 S8 S12 S16

21 CUPIC : tolérance du boceprevir (S16)
Malades, n (%) Boceprevir (n = 205) Effets indésirables graves (EIG)* 67 (32,7 %)* Arrêts prématurés liés aux EIG 15 (7,3 %) Décès Infection pulmonaire 1 (0,5 %) Infection (grade 3/4) 5 (2,4 %) Décompensation hépatique (grade 3/4) 6 (2,9 %) Rash Grade 3/SCAR Anémie Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl) Grade 3/4 (< 8,0 g/dl) Utilisation EPO Transfusion sanguine Réduction dose ribavirine 48 (23,4 %) 9 (4,4 %) 95 (46,3 %) 13 (6,3 %) 22 (10,7 %) *158 EIG chez 61 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction

22 Cupic : efficacité du boceprevir (S16)
90 Per protocol ITT 77 80 70 64 58 60 55 50 Malades avec ARN VHC indétectable (%) 42 38 40 30 20 10 3 2 5/194 5/205 77/181 77/205 112/174 112/205 118/154 118/205 S4 S8 S12 S16 Hézode C, AASLD 2012, A51

23 Cupic : facteurs préthérapeutiques prédictifs de complications sévères
OR IC 95 % P-value Plaquettes < /mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098 Albumine sérique < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001

24 Traitement de la cirrhose virale C (G1)
Introduction Essais thérapeutiques (F3 et F4) Résultats dans la « vraie vie » Perspectives et conclusion

25 Cycle viral et cibles thérapeutiques
Asselah T et al. Liver International 2012

26 Cibles thérapeutique dans le développement des DAAs
Asselah et al. Liver International 2013

27 G1 naifs et non répondeurs
63e congrès AASLD Boston du 9 au 13 novembre 2012 ABT-450/r + ABT ABT RBV (Abbott) Anti-protéase Anti-polymérase Anti-NS5A G1 naifs et non répondeurs SVR 12 (ITT) 80 41 79 79 79 45 45 n = ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-333 ABT-333 ABT-333 ABT-333 ABT-333 RBV RBV RBV RBV RBV RBV 8W 12W 12W Naïve Patients Null Responders Poordad et al. NEJM 2013

28 Asunaprevir + daclastavir (BMS) A1 and A2 : G1b répondeurs nuls
Anti-protéase Anti-NS5A A1 and A2 : G1b répondeurs nuls 100 100 89 89 89 85 78 80 70 70 65 65 60 HCV RNA < 25 UI/ml (%) 40 20 67 55 89 65 83 65 89 65 78 65 n = 18 20 18 20 18 20 18 20 18 20 W4 W12 W24 EOT SVR 4 SVR 12 ASV 200 mg x 2/j + DCV < LOD (10 UI) Detectable and < LOD (25 UI) ASV 200 mg x 1/j + DCV Lok A, et al. AASLD 2012, A79 Lok et al. NEJM 2012

29 Martin Luther King J (1963, Washington)
We have a dream Martin Luther King J (1963, Washington)

30 Les 10 missions pour le traitement « magique »
Grande Efficacité Faible RésistanceTANCE Activité PAn-Génotypique Durée courte ProfIL de tolérance favorable Bonne observanCe (1 à 2 prises par jour) Voie orAle (sans IFN) Peu d’inTeractions médicamenteuses Cirrhose et VIH-VHC COût accessible ERADICATION du VHC

31 Conclusion Les patients avec cirrhose virale C sont candidats au traitement et en cas de RVP, ils développent moins de complications (qu’en cas d’échec du traitement). Un suivi rapproché est nécessaire en raison des complications. Consultation toutes les 2 à 4 semaines pendant les trois premiers mois NFS toutes les 2 semaines les 3 premiers mois Charge virale  à S4, S8, S12, S24, en fin de traitement, et 6 mois après l’arrêt du traitement. De nombreuses molécules (DAAs) sont en développement.