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Traitement de la cirrhose virale C (G1) par trithérapie EPU Paris-Diderot Samedi 12 janvier 2012 Pr Tarik Asselah MD, PhD Service dHépatologie & INSERM.

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1 Traitement de la cirrhose virale C (G1) par trithérapie EPU Paris-Diderot Samedi 12 janvier 2012 Pr Tarik Asselah MD, PhD Service dHépatologie & INSERM U773, CRB3 University Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichy

2 IntroductionIntroduction Essais thérapeutiques (F3 et F4)Essais thérapeutiques (F3 et F4) Résultats dans la « vraie vie »Résultats dans la « vraie vie » Perspectives et conclusionPerspectives et conclusion Traitement de la cirrhose virale C (G1)

3 - Eradication du virus guérison - Diminution de linflammation - Réduction de la Fibrose - Diminution de la cirrhose et des complications - Réduction du risque de carcinome hépato-cellulaire - Amélioration de la survie Réponse virologique prolongée (RVP) Maylin et al Gastroenterology 2008

4 Cardoso, et al. Journal of Hepatology 2009 Incidence du CHC selon la RVP

5 Hôte o Ethnie o Age o Sexe o Alcool o Diabète o Observance o Cirrhose Virus o Génotype o Charge Virale Prédiction de la réponse Prédiction de la Réponse au Traitement Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005 Asselah T et al. GUT 2006, McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002 Traitement antérieur o Non réponse

6 Hôte o Cirrhose Virus o Génotype 1a Prédiction de la réponse Prédiction de la Réponse au Traitement Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005 Asselah T et al. GUT 2006, McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002 Traitement antérieur o Non réponse

7 Types de Réponse Réponse prolongée Non répondeur Traitement Durée Rechuteur Répondeur partiel ARN VHC Breakthrough Limite de détection 6 mois

8 IntroductionIntroduction Essais thérapeutiques (F3 et F4)Essais thérapeutiques (F3 et F4) Résultats dans la « vraie vie »Résultats dans la « vraie vie » Perspectives et conclusionPerspectives et conclusion Traitement de la cirrhose virale C (G1)

9 Plusieurs stades de Cirrhose Courtesy Pr Bedossa

10 Telaprevir: RVP et F3/F4 (naïfs) RVP (%) PR48 140/288 n/N= Advance 1 Illuminate 2 INCIVO (telaprevir) EU SmPC T12PR 237/290 PR48 26/73 T12PR 48/73 F0-F2F3-F4 RVP (%) T12PR ITT 302/391 F0-F2F3-F4 T12PR ITT 96/149 SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used

11 Pol.S et al. Hepatology 2011: 54: 374A RVP RechuteursRépondeurs partiels Répondeurs nulls Telaprevir: RVP et F3/F4 (pré-traités)

12 Boceprevir : RVP et F3/F4 (naïfs) RVP (%) PR48 123/328 BOC44/PR48 211/313 n/N= F0–F2F3/F4 BOC RGT 213/319 BOC44/PR48 22/42 BOC RGT 14/34 Adapted from Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206 PR48 9/24 *p<0.001 for both boceprevir arms vs PR48; p=1.00 for boceprevir vs PR48 **p=0.31 for boceprevir vs PR48 * ** *

13 F 0-2F 3-4 Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364: Bruno S et al. J Hepatol 2011: 54: S4 Boceprevir : RVP et F3/F4 (pré-traités) RVP (%)

14 Durée du traitement en cas de cirrhose BOC+ Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV 100 IU/mL: Stop 3 drugs Detectable: Stop 3 drugs TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV >1000 IU/mL: Stop 3 drugs >1000 IU/mL: Stop 3 drugs Detectable: Stop PR Detectable: Stop PR INCIVO (telaprevir) EU SmPC; VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

15 Règles d'arrêt ! Bocéprévir (Victrelis) EvaluationCritèreRecommandations S 12ARN-VHC > 100 UI/mLArrêt trithérapie S 24ARN-VHC détectableArrêt trithérapie Télaprévir (Victrelis) EvaluationCritèreRecommandations S 4 ou S 12ARN-VHC > 1000 UI/mLArrêt trithérapie S 24ARN-VHC détectableArrêt bithérapie (PR) Objectifs : Eviter la sélection de variants résistants Eviter la poursuite d'un traitement inutile

16 Essais de phase III et cirrhose Peu de patients avec cirrhose (compensée): – Telaprevir : ADVANCE 1 = 47 ILLUMINATE 2 = REALIZE 3 = 139 – Boceprevir : SPRINT-2 4 = RESPOND-2 5 = Jacobson IM, et al, N Engl J Med 2011;364: Sherman KE, et al, N Engl J Med 2011;365: Zeuzem S, et al, N Engl J Med 2011;364: Poordad F, et al, N Engl J Med 2011;364: Bacon BR, et al, N Engl J Med 2011;364:

17 IntroductionIntroduction Essais thérapeutiques (F3 et F4)Essais thérapeutiques (F3 et F4) Résultats dans la « vraie vie »Résultats dans la « vraie vie » Perspectives et conclusionPerspectives et conclusion Traitement de la cirrhose virale C (G1)

18 Cohorte Cupic (analyse intermédiaire) Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse partielle) dans le cadre de lATU de cohorte Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a + RBV Suivi Semaines 72 BOC + PEG-IFNα-2b + RBV Suivi PEG- IFNα-2b + RBV 36 BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à mg/jour TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : à mg/jour Hézode C, AASLD 2012, A51 Analyse intermédiaire

19 Malades, n (%)Telaprevir (n = 292) Effets indésirables graves (EIG)*132 (45,2 %)* Arrêts prématurés liés aux EIG43 (14,7 %) Décès Septicémie, choc septique, pneumopathie, endocardite, rupture de VO 5 (2,6 %) Infection (Grade 3/4)19 (6,5 %) Décompensation hépatique (Grade 3/4)6 (2,0 %) Rash Grade 3/(SCAR)14 (4,8 %) Anémie Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl) Grade 3/4 (< 8,0 g/dl) Utilisation EPO Transfusion sanguine Réduction dose ribavirine 55 (18,8 %) 34 (11,6 %) 157 (53,8 %) 47 (16,1 %) 38 (13,0 %) *334 EIG chez 132 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction Cupic : tolérance du telaprevir (S16)

20 CUPIC : efficacité du telaprevir (S16) Per protocol S4S8S12S16 ITT Malades avec ARN VHC indétectable (%) 161/276161/292236/257236/292230/247230/292196/212196/292

21 Malades, n (%)Boceprevir (n = 205) Effets indésirables graves (EIG)*67 (32,7 %)* Arrêts prématurés liés aux EIG15 (7,3 %) Décès Infection pulmonaire 1 (0,5 %) Infection (grade 3/4)5 (2,4 %) Décompensation hépatique (grade 3/4)6 (2,9 %) Rash Grade 3/SCAR 0 Anémie Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl) Grade 3/4 (< 8,0 g/dl) Utilisation EPO Transfusion sanguine Réduction dose ribavirine 48 (23,4 %) 9 (4,4 %) 95 (46,3 %) 13 (6,3 %) 22 (10,7 %) *158 EIG chez 61 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction CUPIC : tolérance du boceprevir (S16)

22 Cupic : efficacité du boceprevir (S16) Per protocol ITT S4S8S12S Malades avec ARN VHC indétectable (%) 5/1945/20577/18177/205112/174112/205118/154118/205 Hézode C, AASLD 2012, A51

23 Cupic : facteurs préthérapeutiques prédictifs de complications sévères FacteursORIC 95 %P-value Plaquettes < /mm 3 3,111,32-7,730,0098 Albumine sérique < 35 g/l6,332,66-15,07< 0,0001

24 IntroductionIntroduction Essais thérapeutiques (F3 et F4)Essais thérapeutiques (F3 et F4) Résultats dans la « vraie vie »Résultats dans la « vraie vie » Perspectives et conclusionPerspectives et conclusion Traitement de la cirrhose virale C (G1)

25 Asselah T et al. Liver International 2012 Cycle viral et cibles thérapeutiques

26 Cibles thérapeutique dans le développement des DAAs Asselah et al. Liver International 2013

27 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 80 n = ABT-450 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV SVR 12 (ITT) 8W12W Naïve PatientsNull Responders ABT-450/r + ABT ABT RBV (Abbott) Anti-protéase Anti-polymérase Anti-NS5A Poordad et al. NEJM 2013 G1 naifs et non répondeurs

28 W24 EOT HCV RNA < 25 UI/ml (%) W4W12SVR 4 ASV 200 mg x 2/j + DCV ASV 200 mg x 1/j + DCV n = < LOD (10 UI) Detectable and < LOD (25 UI) SVR Asunaprevir + daclastavir (BMS) Anti-protéaseAnti-NS5A Lok A, et al. AASLD 2012, A79 Lok et al. NEJM 2012 A1 and A2 : G1b répondeurs nuls

29 We have a dream Martin Luther King J ( 1963, Washington)

30 1Grande Efficacité 2Faible RésistanceTANCE 3Activité PAn-Génotypique 4Durée courte 5ProfIL de tolérance favorable 6Bonne observanCe (1 à 2 prises par jour) 7Voie orAle (sans IFN) 8Peu dinTeractions médicamenteuses 9Cirrhose et VIH-VHC 10COût accessible ERADICATION du VHC Les 10 missions pour le traitement « magique »

31 Conclusion Les patients avec cirrhose virale C sont candidats au traitement et en cas de RVP, ils développent moins de complications (quen cas déchec du traitement). Un suivi rapproché est nécessaire en raison des complications. Consultation toutes les 2 à 4 semaines pendant les trois premiers mois –NFS toutes les 2 semaines les 3 premiers mois –Charge virale à S4, S8, S12, S24, en fin de traitement, et 6 mois après larrêt du traitement. De nombreuses molécules (DAAs) sont en développement.


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