-De lintêret dun traitement précoce dès la primo infection par le VIH -Prise en compte de la compartimentation cérébrale dans les options thérapeutiques.

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1 -De lintêret dun traitement précoce dès la primo infection par le VIH -Prise en compte de la compartimentation cérébrale dans les options thérapeutiques Dr François Goehringer

2 Traiter au plus proche de la primo- infection

3 Contexte de létude: Données observationnelles: ttmt dès primo inf Freine la dégradation immunitaire, report de nécessité du traitement ARV à vie Diminution du réservoir de virus. ACTG setpoint Study, PRIMO SHM: Ttmt précoce et temporaire lors primo inf: Retarde légèrement lintroduction des ARV. SPARTAC: plus gros essai randomisé contrôlé sur cette thématique SPARTAC trial

4 Méthode: Multicentrique sur 8 pays, 366 patients inclus autour de primo inf: (max 6 mois) 3 bras: Traitement standard (abstention) Traitement ARV 12 semaines Traitement ARV 48 semaine Suivi 3,5 ans minimum Critère principal de jugement: CD4<350 ou introduction HAART au long cours. SPARTAC trial

5 Caractéristiques des patients: Daprès SPARTAC trial, NEJM jan 2013

6 Résultats Pour bras 48s: durée pour atteindre critère principal plus long vs prise en charge standard (p=0,01): médiane 222 semaines vs 157. Pas de différence significative si lon retranche la durée du ttmt 48 vs std P=0,01 48 vs std P=0,04 48 vs std P=0,09 Daprès SPARTAC trial, NEJM jan 2013

7 Résultats Déclin des CD4 semblant moins important pour 48s, persistant même après arrêt ttmt (non significatif) Même constat pour CV

8 Conclusion Données en faveur dun intérêt dun traitement précoce le plus tôt possible? Meilleur restauration Moins de contaminations Nécessité de données cliniques pour traitement continu dés la primo infection Politique de dépistage: mieux cibler les primo infections pour diag et traitement précoce. SPARTAC trial

9 Compartiment cérébral et choix du traitement ARV

10 Problématique Discordance CV VIH fréquente entre plasma et LCR (13% des cas). Plus fréquente si atteinte du SNC. La compartimentation du virus dans le SNC donne un profil de résistance possiblement différent entre plasma et LCR Risque déchappement thérapeutique. Risque dencéphalite

11 Cause des troubles cognitifs associés au VIH: cest pas clair! Activation cellulaire Lésions irréversibles du SNC avant HAART Mauvaise pénétration des traitements dans le SNC Profil de résistance du virus différent dans le LCR (sanctuaire) Toxicité des ARV pour le SNC Nabha, Drugs 2013

12 Ongoing HIV replication in cerebrospinal fluid under successful monotherapy. Bierhoff M et al. Antivir Ther. 2013

13 Contexte Les traitements par HAART ont diminué la fréquence des complications neurologiques du VIH Cas d'un patient traité depuis 12 ans et sous monothérapie de LPV/r (200/50) 2x/j depuis 9 ans CV indétectable < 400 copies/mL CD4 : 9,3x10 6 cellules/mL Succès immunovirologique Dysphagie, tremblements, dyskinésie Bierhoff M et al. Antivir Ther. 2013

14 Suivi immuno-virologique Bierhoff M et al. Antivir Ther. 2013

15 Analyses virologiques Imagerie en faveur d'une encéphalite LCR 25 cellules/µL, protéinorachie 1,14 g/L négatifs pour CMV, EBV, HSV, VZV, Entérovirus, Syphilis et JC Virus Charge virale LCR : 4500 copies/mL Dosage LPV sang: 11 mg/L; LCR: 0,07 mg/L(0,06%) Génotypage de résistance : Protéase : I48V, L10F RT : Ø Swith : 3TC/FTC + NVP puis 3TC/FTC + raltégravir Amélioration clinique et des anomalies biochimiques du LCR Bierhoff M et al. Antivir Ther. 2013

16 Discussion Dosage du lopinavir dans le LCR Littérature : C° : 0,0112 mg/L ; Ratio 0.225% > CI50 virus sauvage Patient : C° 0,07 mg/L ratio 0.6% Compartimentation ? Diffusion du LPV dans le SNC LCR Revue de la littérature 60 patients monothérapie de LPV 6 échecs dont 5 avec ARN du VIH + LCR Phénomène de compartimentation aussi décrit sous HAART: Se méfier si troubles neurologiques et/ou échec virologique dans le sang. Bierhoff M et al. Antivir Ther. 2013

17 Darunavir is predominantly unbound to protein in cerebrospinal fluid and concentrations exceed the wild-type HIV-1 median 90% inhibitory concentration David Croteau, Steven S. Rossi, Brookie M. Best, Edmund Capparelli, Ronald J. Ellis, David B. Clifford, Ann C. Collier, Benjamin B. Gelman, Christina M. Marra, Justin McArthur, J. Allen McCutchan, Susan Morgello, David M. Simpson, Igor Grant and Scott Letendre on behalf of the CHARTER Group J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

18 Introduction SNC=réservoir pour VIH, infecté précocement lors de linfection VIH associé à des troubles neurocognitifs malgré HAART Concentration variable des ARV dans SNC car: Volumes de distribution variables selon molécule Caractère physico-chimique (mieux si hydrophobe ou amphiphile) Fixation protéique Substrat de pompes defflux (ABC recepteurs….) C° IP dans LCR< 1% de C° plasmatique. (Moins bonne pour lopinavir, meilleur pour indinavir) Il y a des données en faveur dun meilleur contrôle VIH et dune moindre dégradation cognitive si utilisation dHAART avec bon passage LCR. Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

19 Problématique: Influence de la fraction libre des HAART présente dans le LCR: peu de données il sagit de la fraction active LCR est beaucoup moins riche que le plasma en protéine fixatrice (e.g. albumine,glycoprotéines acides alpha1). Darunavir: forte fixation protéique et substrat pompe defflux des glycoproteines P. Mais CMI très basse. Fraction libre dans LCR est elle suffisante pour contrôler VIH dans SNC? Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

20 Materiels et Methodes: Utilisation patients VIH détudes observationnelles avec étude du LCR et prélèvements synchrones LCR et plasma, réalisé dans les 16h max suivant la prise du traitement. (enrôlement 08/2006 12/2008) Traitement contient darunavir 600mg x2/J + ritonavir 100mg x2/J. Dosage darunavir total et libre plasma et LCR (HPLC ou LC/MS/MS selon les cas) Relation entre CV plasma, CV LCR et nb de CD4 Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

21 Caractéristiques des patients 29 paires de serums/LCR, de 16 patients différents Si même patient: pvts espacés dau moins 6 mois Age: 48 ans (45-52) Homme(93%) Caucasien (56%) CD4 213/mm3 (108-413) NADIR CD4: 5 (2-57) CV plasma indétectable: 59% CV LCR indétectable: 86% Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

22 Résultats: Daprès Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

23 Fraction libre DRV:6,5% ds plasma mais 97,2% ds LCR. Ratio dans LCR non influencé par protéinorachie. C° DRV totale LCR= 1,4% du plasma, mais 9,4% pour le rapport des fractions libres C° fraction libre DRV toujours supérieure à CMI 90 pour virus non muté sur protéase(ligne continue), en moyenne20x la CMI 90. Bonne corrélation entre dosage total et FL dans le sang et le LCR. Bonne corrélation entre dosage total et FL dans le sang et le LCR. Daprès Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

24 Conclusion DRV/RTV TAD peut être considéré comme effectif pour contrôler le VIH dans SNC pour virus non muté sur la protéase. Le dosage plasmatique de DRV total est un bon reflet de sa concentration efficace dans LCR. Croteau et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 684–689

25 Raltegravir resistance in the cerebrospinal fluid Mora-Peris B, Mackie NE, Suan D, Cooper DA, Brew BJ, Winston A. Infection 2013 Feb 3

26 Case report: Homme de 49 ans VIH en 98, suivi depuis 2005 suite à une syphilis Daprès Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb 3 ABC 3TC ATV/r RAL (oad) DRV/r (oad) RAL (oad) DRV/r (oad) AZT MRV

27 Ce que lon sait: Facteurs prédictifs discordance CV LCR/plasma: Affection SNC ATCD échec viro Interruption de ttmt Mauvaise pharmaco cinétique chez ce patient: au moins 3 facteurs sur 4 présents (pas déléments sur lobservance dans larticle) Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb 3

28 Conclusion: Premier cas décrit de résistance raltegravir dans le LCR mais avec CV VIH neg plasma et sans encéphalite VIH Quasi espèce présente au départ? Dans ce cas, seul DRV/r était efficace avec une action suffisante dans le plasma. Super infection par virus muté? Sélection par ttmt ( une fois par jour pour raltegravir, non recommandé, patient non naif avec DRV/r OAD) Vérification de labsence de mutation pour lintegrase avant ttmt Maintenir ttmt par raltegravir en deux prises par jour Mora-Peris et al. Infection 2013 Feb 3

29 Pour résumer: SPARTAC: un argument en plus pour linitiation du traitement ARV le plus rapidement suite à la découverte En accord avec les recommandation du rapport Morlat. Choix du traitement ARV doit tenir compte dune possible atteinte du SNC. Toutes les molécules ne se valent probablement pas, surtout chez les IP Réalité de lémergence de résistance à partir du sanctuaire SNC