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ANR Multimodel – Task 2 – Modélisation du couplage neuro-glio-vasculaire : Un premier modèle simple.

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1 ANR Multimodel – Task 2 – Modélisation du couplage neuro-glio-vasculaire : Un premier modèle simple

2 Justifications des hypothèses RESUME - Une région du cerveau (d'un organe en général) peut être Productrice OU Consommatrice de Lactate [Orban 2010], il y a donc un switch - Ce switch est l'acide ascorbique qui est relié au glutamate [Castro09R] - Ce switch va également faire le distingo entre glycolyse aérobique et anaérobique pour les neurones (glycolyse forcément anaérobique pour les astrocytes) Sur le sens du transport en Lactate [Orban 2010] Régions (dun organe, entre organes) productrices OU consommatrices de Lactate Hypothèses ANLS et NALS controversées peuvent être reliées Le lien = Le glutamate via lacide ascorbique [Castro 2009R] Ascorbic acid stimulated by glutamate, ascorbic acid inhibits Glucose use and stimulates Lactate use in neurons Donc [Glu] E increase (ascorbic acid release from astrocytes ) NALS hypothesis becomes ANLS hypothesis Changement dhypothèse en pratique Lac production by neurons (NALS) Lac consumption by neurones (ANLS) inhibition of Glucose uptake by neurons [Lac] E dégagé dans le sang [Lac] V extrait du sang Ce que cela implique au niveau de la glycolyse Consommation de lactate = réoxydation en pyruvate Production de lactate : Anaérobie = Glc Lac, aérobie = Glc Pyr Lac [Lin10a] Third, the two metabolic pathways (oxidative and non-oxidative) are co-existent, dissociable, and serve different purposes in maintaining neuronal functions during visual stimulation. [Vaishnavi10] These striking regional variations in aerobic glycolysis in the normal human brain provide an opportunity to explore how brain systems differentially use the diverse cell biology of glucose in support of their functional specializations in health and disease. [Takata04] switching from anaerobic to aerobic glycolysis = response to Ca2+ flux = distinct roles (switch may depend on NMDA) [Zwingmann03] In astrocytes, glucose is utilized predominantly anaerobically. Glycolysis is interrelated to the astrocytic TCA cycle via bi- directional signals and metabolic exchange processes between astrocytes and neurons. Besides glucose oxidation, neuronally released glutamate is metabolized through the glial TCA cycle. The flexibility of glutamate metabolism, depending on ammonia and energy homeostasis, and the discovered pyruvate recycling pathway in astrocytes, modulates the glutamine–glutamate cycle.

3 Extracellular space Main cells compartment Astrocytes compartment Vascular compartment Modèle NGV initial : changement NALS … (neurones producteurs de Lac) [Glc] V [Glc] E [Glc] NE [Glc] A [pyr] NE [Lac] A [Lac] E ana. temporary Glycogen stock [Glu] N [Glu] E [Glu] A FR pyr [Glu] E PPSE pyr Apport via Glu-Gln cycle Recup pour Glu-Gln cycle PPSI pyr Recup pour GABA shunt Apport via GABA shunt [Lac] V MCT1 MCT1,4 MCT2 GLUT1 (45k) GLUT1 (55k) GLUT3 Relations vert rouge: activation fct ([Glu] E ) [Glc] A 17 ana. 17 pumpA Anaerobic glycolysis in neurons when O2 falls (threshold) on considere pour linstant que O2 en quantité partout [Lac] NE ana. Ox. processes Ox. Processes = pyr dehydrogenase + krebs via acetyl-CoA + Ox. Phosphorylation ATP [pyr] A ana

4 MCT1,4 Extracellular space Main cells compartment Astrocytes compartment Vascular compartment Modèle NGV initial : … vers ANLS (neurones consommateurs de Lac) [Glc] V [Glc] E [Glc] NE [Glc] A [pyr] NE [Lac] A [Lac] E ana. temporary Glycogen stock [Glu] N [Glu] E [Glu] A FR pyr PPSE pyr Apport via Glu-Gln cycle Recup pour Glu-Gln cycle PPSI pyr Recup pour GABA shunt Apport via GABA shunt [Lac] V MCT1 MCT2 GLUT1 (45k) GLUT1 (55k) GLUT3 [Glu] E [Glc] A Questions modélisation : activation ANLS, Glc E vers Glc A rapide Glc E diminue moins pour Glc NE Glc V vers Glc A non représenté donc pas de représentation pour Glc E diminue et rerempli par astrocytes plus loin (gap- junction) ou apport direct from blood ana. pumpA pumpN [Lac] NE Ox. processes O2O2 + ATP [pyr] A ana

5 Ajout des interneurones = ajout GABA shunt [GABA] E [Glu] N [GABA] N pumpN [GABA] A Main cells compartment Interneurons compartment Astrocytes compartment Extracellular space + Réplication glycolysis (relations interneurons/extracell space) + Relations interneurons/main cells n°3 FR pyr PPSE int n°4 PPSE int FR int n°5 FR int PPSI pyr Recup GABA shunt via TCA cycle [Glu] A 18

6 Vascular compartment Extracellular space Main cells compartment Interneurons compartment Astrocytes compartment [O 2 ] V [CO 2 ] V [CO 2 ] NE [CO 2 ] A [O 2 ] A [O 2 ] NE [O 2 ] NI FR [CO 2 ] NI [CO 2 ] E Respiration [O 2 ] E Ox. Processes + from Lac to Pyr when ANLS TCA Ox. Processes + from Lac to Pyr when ANLS 13,14

7 F in BP F out V v (=HbT) dHb [Glc] V [O 2 ] V FR pyr Vascular compartment FR int Relations Neurones-Vaisseaux PPSE pyr PPSI pyr PPSE int Couplage à définir [travaux Nicole] [Lac] V Only functional hyperemia


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