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La dengue: les nouvelles approches vaccinales Dr Rémy Teyssou – Partnership for Dengue Control.

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1 La dengue: les nouvelles approches vaccinales Dr Rémy Teyssou – Partnership for Dengue Control

2 What is dengue ? Arthropod-borne disease caused by a flavivirus Tropical and sub-tropical regions worldwide Causes a severe influenza-like illness with unpredictable life-threatening complications Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) and Dengue Shock Syndrome (DSS) Organs impairment (encephalopathy, hepatitis, myocarditis) No specific treatment Mosquito surveillance and control – The only preventive measure Expensive and lack of sustainability Global incidence of dengue has grown dramatically in recent decades

3 Dengue Virus Arbovirus Flaviviridae family Enveloped virus RNA: Single stranded, positive-sense 3 structural proteins (capsid, pre-membrane, envelope) 7 non-structural proteins (replication activities) NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b et NS5 C E prM NS

4 Dengue Virus 4 antigenically distinct virus serotypes (DENV-1, DENV-2, DENV- 3, DENV-4) Lifelong protective immunity to the infecting serotype No long-term cross-protective immunity Theoretical risk of immuno-potentiation

5 Les défis du vaccin Toujours pas de vaccin disponible malgré de nombreuses tentatives de développement

6 Premiers vaccins développés par l’armée américaine 2000 A. aegypti infectés et inactivés. 2 doses à 4 jours d’intervalle un challenge une semaine après Absence de protection CPT J.F. Siler

7 1944 Sérotype 1 Inoculation intracérébrale à des souris Sélection des mutants atténués Immunogènes Problèmes liés à la production et au risque potentiel de transmission d’agents infectieux MAJ Albert B. Sabin

8 Vaccin tétravalent de première génération Université Mahidol/sanofi pasteur Vaccin vivant atténué Tétravalent Lyophilisé Voie sous cutanée POC établie en 2001 avec 2 doses et un rappel à 1 an Approche abandonnée Effets indésirables Sérotype 3 insuffisamment atténué

9 | 9 Obstacles pour la recherche et le développement d’un vaccin contre la dengue ● Pas de modèle animal ● 4 sérotypes ● Risque théorique d’ADE au cours des infections secondaires  Vaccin multivalent ● Vaccin vivant atténué pour optimiser la protection ● Pas de corrélat de protection  Etudes d’efficacité ● Industrialisation et production à large échelle

10 Différentes approches ont été développées | 1010 Manufacturer Phase 1 Phase 2 Sanofi Pasteur Takeda/Inviragen LAV+Chimeric NIH LAV+chimeric Merck Subunit DENV-1, -3 and -4 Δ30/31; DENV-2/4 DENV-2 PDK53; DENV-1/2, 3/2 &4/2 DENV-1-4 Phase 3 Chimeric, 17-D; DENV-1-4 GSK Purified Inactivated NMRC; DNA DENV-1-4

11 Le vaccin tétravalent développé par Sanofi Pasteur Vaccin à virus vivant atténué, tétravalent (4 sérotypes dengue) Souches virales recombinantes virus fièvre jaune (souche vaccinale YF-17D) dont le génome a été modifié par substitution des gènes codant pour les protéines d’enveloppe (PrM – E) par ceux du virus de la Dengue Les 4 souches vaccinales sont cultivées sur cellules Vero sans sérum *Farshad Guirakhoo et al. Live Attenuated Chimeric Yellow Fever Dengue Type 2 (ChimeriVax™-DEN2) Vaccine: Phase I Clinical Trial for Safety and Immunogenicity. Human Vaccines (2): *Niranjan Kanesa-Thasan et al. Safety, Viremia and Immunogenicity of a Tetravalent Live Attenuated Chimerivax Dengue Vaccine in Healthy US Adults. American Society of Tropical Medicine and Hygiene 54th Annual Meeting December , Washington, DC

12 | 12 Le vaccin vivant atténué tétravalent Quatre souches recombinantes ont été construites, une pour chaque sérotype 12 prM E C YFV17D gènes non structuraux CYD4 CYD1 CYD2 CYD3 LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue 4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241

13 Résumé d’un développement clinique complexe lié à l’épidémiologie | 13 Développement clinique Global Etudes Phase I 5 études T&I terminées aux USA, Mexique, Philippines Etudes de Phase III 1 étude de consistance des lots en cours en Australie 1 étude T&I en cours en Asie 2 études d’efficacité en cours en Asie et Amérique Latine 2 études T&I en Amérique Latine 2 études de Co. ad. en cours en Amérique Latine Plusieurs études de T&I ou co. ad. en préparation pour USA, EU, Asie, Amérique Latine 12 Etudes Phase II 6 études T&I terminées, 3 en cours: USA, Australie, Amérique Latine, Asie 1 étude d’efficacité en cours en Asie 1 étude chez le voyageur aux USA 1 étude de de Co. ad. en cours en Asie

14 Profil de tolérance du vaccin Profil de tolérance (clinique et biologique) comparable à des vaccins commerciaux contrôles Pas d’augmentation de la réactogénicité Chez les sujets immuns FV (dengue ou fièvre jaune) par comparaison avec des sujets non- immuns Chez les sujets jeunes (enfants de 2-11 ans) Après les 2ème et 3ème doses Pas de décès relié à la vaccination dengue CYD Pas d’évidence de maladie plus grave chez les vaccinés ayant développé une dengue La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins Les données de tolérance sont analysées par un comité indépendant (Independent Data Monitoring Committee) | 14

15 Revue de l ’ immunogénicité des études clé de phase II dans les régions endémiques et non endémiques Confirmation d’une réponse équilibrée contre les 4 sérotypes mesurée par PRNT 50 après 3 doses données à mois d’intervalle | 15 Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28) Serotype 1Serotype 2Serotype 3Serotype 4

16 Source: Bruno Guy et al. From research to phase III: Preclinical, industrial and clinical development of Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine Sep 23;29(42): Conclusions from completed Phase I / II clinical studies

17 | 17 Les trois études d’efficacité 2009: Première étude d’efficacité de phase IIb 2011: Deux études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine. Résultats en 2014 Phase III Etude d’efficacité Amérique Latine Pays: Colombie, Mexique, Honduras, Porto Rico, et Brésil Groupes d’âge: 9-16 ans Echantillon: 20,875 Phase III Etude d’efficacité Asie Pays: Thaïlande, Indonésie, Malaisie, Viet Nam, Philippines Groupe d’âge: 2-14 ans Echantillon: 10,278 Etude d’efficacité au Thaïlande Pays: Thaïlande Groupes d’âge: 4-11 ans Echantillon: 4,002

18 CYD 23 : la première étude d’efficacité d’un vaccin contre la dengue Les premiers résultats ont été publiés dans la revue The Lancet Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang J. Protective efficacy of the recombinant, live- attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet Sep 10. | 18

19 Le contexte géographique et épidémiologique | 19 Province de Ratchaburi Région hyperendémique pour la dengue Pop h 5,196 km 2 Taux de mortalité chez le jeune enfant 5.35/1000 Couverture vaccinale contre l’encéphalite japonaise en Thaïlande, plus de 85% (OMS) Le district de Muang, province de Ratchaburi Incidence élevée Infrastructures de santé de haut niveau Surveillance et médecine scolaire

20 Protocole | 20 Phase IIb – Débutée en février 2009 Etude randomisée en double aveugle chez 4002 enfants de 4-11 ans Hypothèses statistiques 70% d’efficacité (borne inférieure de l’intervalle de confiance à 0%) Taux d’attaque 1.3% Objectif principal Déterminer l’efficacité du vaccin après 3 injections dans la prévention des formes symptomatiques de dengue, quelque soit la forme clinique ou le sérotype Nombre de cas attendu post dose 3: 27 Suivi des cas hospitalisés 3 ans après la troisième injection (tous les enfants avec une fièvre nécessitant une hospitalisation) * According to WHO Guidelines for the evaluation of dengue vaccines in populations exposed to natural infection. TDR/IVR/DEN/01

21 Protocole Surveillance des hospitalisations Surveillance active: 12 mois après la troisième injection Months 27 cas Population Group 1 (Dengue Vaccine) Group 2 (Control/placebo) TOTAL Children (4-11 years)

22 Définition des cas et échantillonnage | 22 Virémie & paramètres biologiques (N=100) (Dengue=66 + Control=34) Immunogénicité (N=300) (Dengue=200 + Control =100) Reactogénicité (N=1050) (Dengue=700 + Control =350) Efficacité (N=4002) (Dengue= Control =1334) Un cas de dengue est défini comme: Une maladie fébrile aigue avec une fièvre d’au moins 24 heures (temperature  37.5°C mesurée au moins deux fois avec un intervalle entre les 2 mesures d’au moins 4h) ET Une confirmation virologique d’une infection aigue (RT-PCR ou NS1) ET Survenant >28 jours après la troisième injection Echantillons de l’étude

23 Profil de tolérance (1050 sujets) | 2323 CYD23: Safety Overview after any dose CYD23: Solicited reactions after any dose ● Réactions pré-listées ● Comparable dans le groupe vacciné et témoin ● Profil similaire à celui observé dans les autres études cliniques ● Réactions non pré-listées ● La fréquence des réactions est comparable avec celle observée dans le groupe témoin

24 Conclusion sur la tolérance Bon profil de tolérance Pas d’augmentation de la sévérité chez les vaccinés ayant développé la maladie, après une période de suivi de 2 ans La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins Le suivi de la tolérance et son analyse par l’IDMC (Independent Data monitoring Committee) continuent | 24

25 Résultats d’immungénicité (échantillon n = 300) Réponse équilibrée contre les quatre sérotypes mesurée par le test PRNT 50 Comparable aux autres études menées en Asie du Sud Est Tendance de GMTs plus bas chez les sujets ayant développé une dengue par rapport aux sujets n’ayant pas développé la maladie (sérotypes 1 and 2) | 25 CYD groupControl group

26 L’efficacité vaccinale PopulationNombre de cas Per Protocol 28 jours après 3 doses 77 Au moins 1 dose (ITT) episodes de dengue confirmée ont été observés chez 134 cenfant 4 enfants dans le groupe témoin ont eu 2 épisodes de dengue VE =100 x (1 - ID CYD / ID Control) ID est la densité d’incidence (le nombre de sujets ayant contracté la dengue divisé par le nombre de personne/année à risque) dans chaque groupe Chaque analyse prend en compte le premier cas de dengue durant la période du suivi Le sujet sort de la période à risque au premier cas de dengue | 26

27 Efficacité vaccinale Efficacité vis-à-vis des quatre sérotypes (PP) et vis-à-vis des quatre sérotypes et par sérotype (ITT) Post Dose 3 Per Protocol* (77 cases) At least 1 dose (Intent To Treat) N = 134 CYDControlCYDControl Serotype 1 Cases Vaccine Efficacy % (CI)55.6 (-21.6, 84.0)61.2 (17.4, 82.1) Serotype 2 Cases Vaccine Efficacy % (CI)9.2 (-75.0, 51.3)3.5 (-59.8, 40.5) Serotype 3 Cases12411 Vaccine Efficacy % (CI)75.3 (-375.0, 99.6)81.9 (38.8, 95.8) Serotype 4 Cases0415 Vaccine Efficacy % (CI)10090 (10.6, 99.8) All VC dengue Cases Vaccine Efficacy % (CI)30.2 (-13.4 ; 56.6)34.9 (6.7, 54.3) | :1 ratio vaccine to control * Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034

28 Per Protocol (PP) and Intention to Treat (ITT) analyses of vaccine efficacy months Intention to Treat analysis (post dose 1) Per Protocol analysis (28 days post dose 3) months ● Perspective added by the ITT analysis ● Includes all patients as originally allocated after randomization, even the non protocol compliant, closer to “real life” assessment of vaccine efficacy (95.9% of children in the CYD dengue vaccine group received 3 doses) ● Provides more cases than the PP analysis (from 28 days post dose 3) allowing efficacy assessment by serotype

29 Efficacy in preventing dengue illness due to any of the four serotypes and by serotype (PP and ITT) * Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = :1 ratio vaccine to control Post Dose 3 Per Protocol (PP) N=77 At least 1 dose Intent To Treat (ITT) N = 134 CYDControlCYDControl Serotype 1 Cases Vaccine Efficacy % (CI)55.6 (-21.6, 84.0)61.2 (17.4, 82.1) Serotype 2 Cases Vaccine Efficacy % (CI)9.2 (-75.0, 51.3)3.5 (-59.8, 40.5) Serotype 3 Cases12411 Vaccine Efficacy % (CI)75.3 (-375.0, 99.6)81.9 (38.8, 95.8) Serotype 4 Cases0415 Vaccine Efficacy % (CI)10090 (10.6, 99.8) All VC dengue Cases Vaccine Efficacy % (CI)30.2 (-13.4 ; 56.6)34.9 (6.7, 54.3) | 29

30 Phase IIb Efficacy study Results Immunogenicity vs Efficacy (Intention to Treat) Immunogenicity subset PD3 (PRNT50) n=300 ITT, after at least one dose, n=134 (S1=32, S2=79, S3= 15, S4 = 6) * * * VE = 34.9% ( ) * Statistically significant (superior to zero)

31 Conclusions sur l’efficacité Efficacité globale en PP de 30.2 % (-13.4 ; 56.6) L’absence d’efficacité contre le sérotype 2 dans ce contexte particulier impacte l’efficacité globale Efficacité globale en ITT de 34.9% (6.7, 54.3) Sujets ayant reçu au moins une dose 95.9% des enfants ont reçu 3 doses Evidence de protection contre les sérotypes 1, 3 et 4 Sérotypes 1: 61.2% (17.4, 82.1) Sérotypes 3: 81.9% (38.8, 95.8) Sérotypes 4: 90% (10.6, 99.8) | 31 PP: Per Protocol

32 Trois acteurs + un vecteur: un écosystème complexe | 32 Virus Réponse immunitaire Quantitative: Threshold Qualitative Homo/Heterotypic Vaccin Hôte Intrinsèque : HLA.. Extrinséque : Age, Co-Ad, Pre/Post statut immunitaire Vecteur Competence

33 | 33 Les défis de l’introduction d’un vaccin contre la dengue Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. From research to phase III: preclinical, industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine Sep 23;29(42):

34 Conclusion Profil de tolérance Vaccin bien toléré Profil comparable au groupe témoin et similaire à ceux observés dans les autre études Pas de signal d’ADE avec un suivi de 2 ans Réponse immunitaire équilibrée contre les 4 sérotypes La valeur prédictive du PRNT doit être réévaluée L’objectif primaire n’a pas été atteint, Une protection a été montrée contre 3 des 4 sérotypes sur l’analyse ITT qui doit être confirmée par des données complémentaires seront disponibles avec les études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine D’autres vaccins seront bientôt en phase 3 Nécessité d’une approche intégrée | 34 Ces Résultats montrent pour la première fois que la vaccination contre la dengue est possible ""

35

36 Partnership for Dengue Control

37 PDC Rationale No single approach will succeed alone Many exciting new tools in pipeline Unique opportunity to create integrated strategies that will succeed PDC Most will come on line in the next 5 years PDC was created in a consensus meeting in Annecy, France, July 2013, with the purpose of facilitating and synergizing these efforts

38 Partnership for Dengue Control Vision: o Eliminate dengue as a public health problem Mission: o Promote development and implementation of innovative, integrated, synergistic approaches for the prevention and control of dengue Objectives: o Support the WHO global strategy for dengue control o Accelerate innovations in vaccines, vector control, antivirals, clinical management and therapeutics, diagnostics, surveillance, and social mobilization o Strengthen advocacy, capacity building and networking

39 PDC mandate, role and structure

40 Partnership for Dengue Control PDC Year 1 outcomes

41 Scientific & policy advisors Prevention and control tools working group Surveillance, laboratory and modeling working group Clinical management, pathogenesis and therapeutic working group Advocacy and communication working group Oversight Committee Secretary Stakeholders Consistuency (academics, public and private partners) Structure of PDC Chairman

42 Detailed structure of the scientific partners and policy advisors Partners & policy advisors Prevention and control tools working group Clinical management and Therapeutic working group Advocacy and communication working group Surveillance, laboratory and modeling working group DVI Vector control Surveillance and Laboratory Modeling Clinical management Therapeutic and new drugs AdvocacyCommunication Pathogenesis

43 3 axes A research agenda that - focuses the community on high priority activities (preventive tools, surveillance and lab, pathogenesis – clinical management – therapeutics, advocacy and communication) - is used by donors to guide their investments -Propose to WHO recommendations that countries could adopt to improve implementation of their dengue programs -Provide expert’ positions on key scientific issues Advocate to increased financial, political and public support for dengue prevention and control

44 Strawman year 1 deliverables PDC working groups Research agenda PDC positions and evidence provided Advocacy Surveillance Preventive tools  Proposals for case definitions and surveillance standard  Incidence  Preventive tools  Prototype for country level surveillance: global, sentinel or by severity (aligned with WHO strategy)  Surveillance in the context vaccine and new tools introduction  Critical assessment of tool efficacy data + agenda to address gaps  Landscape of health impact / modeling efforts + agenda to address gaps  Needs and priorities for field studies to assess combined Vx / Vc impact  Current vector control methods that should be revisited  Provide scientific position on potential public health impact of vaccination based on available efficacy data  Communication and publication of the conclusions of work  Communication and publication of the conclusions of the work

45 Strawman year 1 deliverables (con’t) PDC working groups Research agenda PDC positions and evidence provided Advocacy Pathogenesis, clinical management & therapeutic Advocacy and communication  Landscape of therapeutic R&D activities  Research agenda for addressing the question of serotypes interactions  Platform to share case management best practices  Recommendations on research priorities  Communication and publication of the conclusions of the workshops  Landscape of different bodies working on dengue: (science, policy and advocacy)  Recommendation on community engagement methods and approaches (including Break Dengue)  Call for action (publication and newsletters targeting political and financial sphere)  Proposals to donors to support pieces of recommended research agenda


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