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Suivi biologique « simplifié » dans les pays du Sud Eric Delaporte CHU Gui de Chauliac, Montpellier UMR 145 IRD / UM1.

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1 Suivi biologique « simplifié » dans les pays du Sud Eric Delaporte CHU Gui de Chauliac, Montpellier UMR 145 IRD / UM1

2 Vancouver Constat FSTI Programmes Pilotes Ex: Sénégal UNAIDS Drug Initiative Bithérapie Access Générique PEPFAR Et Autres agences Fonds Global OMS 3 X 5 Esther Accès au traitement dans les Pays du Sud ONG Accès universel Traitement Prévention et traitement Prévention

3 Difficultés daccès au traitement Accessibilité,infrastructure Manque de médecins et « turn over » –1 médecin / habitants au Cameroun –Surtout en milieu rural 1 médecin / habitants Rôle des infirmiers++ Plateau technique non adapté au suivi biologique des patients VIH (coûts,logistique,disponibilité) Ressources financières insuffisantes - oui, mais…

4 Approche de Santé Publique Approche intégrée et décentralisée Des traitements simplifiés et standardisés « 4 S » -Start,-Subsitute,-Switch,-Stop Un suivi biologique simplifié

5 WHO classification of HIV-associated clinical disease Classification of HIV- associated clinical disease WHO Clinical Stage Asymptomatic 1 Mild 2 Advanced 3 Severe 4

6 Recommandation OMS Charge virale non nécessaire CD 4 important, mais pas un obstacle.

7 Evaluer léligibilité Stade III de lOMS Facile: Candidose orale Leucoplasie chevelue langue Tuberculose dans lannée Infections bactériennes sévères Difficile: Perte de poids> 10% Diarrhée chronique> 1mois Fièvre chronique > 1 mois

8 Evaluer léligibilité Stade IV de lOMS Facile Tuberculose extrapulmonaire Sarcome de Kaposi Méningite à crypto. Difficile: Toxoplasmose cérébrale Cryptosporidiose Cytomegalovirus

9 Tolérance Approche de r é f é rence – NFS, plaquettes – ALAT/ASAT – Amylas é mie – Cr é atinin é mie – Cholest é rol – Triglyc é rides – Glyc é mie Approche SP – NFS, plaquettes – ALAT/ASAT – Glyc é mie si glycosurie + – Ou orient é par la clinique

10 Efficacité Approche de r é f é rence – Charge virale – CD4 – (Crit è res cliniques) Approche SP – Crit è res cliniques Stade IV

11 Clinical, CD4 Cell Count, and Virological Definitions of Treatment Failure for Patients on a First-Line Antiretroviral Regimen Clinical failure a Occurrence of new or recurrent WHO stage 4 condition b c CD4 cell failure d Fall of CD4 count to pre-therapy baseline (or below) or 50% fall from the on-treatment peak value (if known) or Persistent CD4 levels < 100 cells/mm 3 e Virological failure Plasma viral load >10,000 copies/ml f a.This event must be differentiated from the immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) b.Certain WHO clinical Stage 3 conditions (e.g. pulmonary TB, severe bacterial infections), may not be an indication of treatment failure, and thus not require consideration of second-line therapy; c.Some stage 4 conditions ( EPTB: simple lymph node TB, uncomplicated TB pleural disease, esophageal candidiasis, recurrent bacterial pneumonia) may not be an indicator of treatment failure and thus not require consideration of second-line therapy; d.Without concomitant infection to cause transient CD4 cell decrease. e.Some experts consider that patients with persistent CD4 cell count <50/mm 3 after 12 months on ART may be more appropriate. f.The optimal viral load value at which ART should be switched has not been defined. However, values of more than 10,000 copies/ml have been associated with subsequent clinical progression and appreciable CD4 cell count decline.

12 Echec Virologie Echec Immunologie Manifestation clinique TCD4 Réplication Virale Résistance Quel échec? Et quelles conséquences? Temps

13 Recommended minimum frequency of laboratory tests for monitoring in resource-limited settings Diagnosis and monitoring laboratory tests Pre ART* (at entry into care) At initiation of 1 st or 2 nd line ARV regimen Every 6 months As required (symptom directed) HIV diagnostic testing -- Haemoglobin a - WBC and differential b - - CD4 cell count c Pregnancy testing d - - Full chemistry (including, but not restricted to, ALT e, other liver enzymes, renal function, glucose, lipids, amylase, lipase, lactate and serum electrolytes) f --- Viral load measurement g --- * Pre ART assessment is also used to decide if co-trimoxazole prophylaxis is indicated

14 Test de résistance En santé publique a. Evaluation de lefficacité de la prise en charge sur une cohorte b. Surveillance de lémergence de souches résistances aux antirétroviraux chez les patients non traités

15 Pour répondre à lurgence mise en place dune stratégie « allégée » de suivi (OMS) Mais Est elle acceptable,efficace, réaliste,…? Est elle dangereuse pour la personne et/ou la communauté? Est elle nuisible au développement de plateau biologique de qualité? « Learning by doing »

16

17 DART Trial : « Extensive resistance evolues over 48 weeks in those with viremia who continue to receive first line treatment ». Pillay et al, CROI 2007 Expérience de Durban +/- 50% de mutations de résistance après 10 mois Marconi et al CROI 2007

18 EXPERIENCE CAMEROUNAISE –Etude « STRATALL » ANRS/ESTHER S Koulla-Shiro,Ch Kouanfack,Ch Laurent,Delaporte

19 Approche alternative proposée (OMS) Tous les niveaux de la pyramide sanitaire –Hôpitaux nationaux, régionaux, de district –Centres de santé Critères simplifiés –Charge virale VIH-1 et CD4 non indispensables –Bilan de tolérance limité –Critères cliniques ++ Personnel –Médecins –Infirmiers –Agents de santé communautaires

20 Objectifs de létude Objectif principal –Comparer le gain en CD4 chez des patients recevant un traitement antirétroviral selon lapproche de santé publique et chez ceux traités avec lapproche de référence, dans des hôpitaux de district Objectifs secondaires –Comparer entre les 2 approches Lefficacité virologique et clinique La tolérance clinique et biologique Lobservance Lémergence de résistances virales Limpact sur la vie quotidienne des patients Lacceptabilité pour les patients et les soignants Les performances coût-efficacité

21 Schéma détude Essai dintervention, contrôlé, randomisé, multicentrique, sans insu sur lintervention, de non infériorité 9 hôpitaux de district (province du Centre au Cameroun) Randomisation des patients en 2 bras parallèles (approche de santé publique ou approche de référence), stratifiée sur les centres 2 x 215 patients Durée du suivi : 24 mois Traitement antirétroviral disponible dans le programme national

22 Caractéristiques à linclusion (1) Approche de référence Approche santé publique p Femme - %68,064,40,5 Age médian (EIQ) - années 39 (31-46) 36 (30-44) 0,2 Délai médian statut VIH+ (EIQ) - mois 2,2 (1,2-6,3) 2,1 (1,2-5,6) 0,7 Poids médian (EIQ) - kg 55 (48-62) 55 (48-60) 0,6 BMI médian (EIQ) – kg/m² 19,9 (18,0-22,1) 19,9 (18,3-21,3) 0,6

23 Caractéristiques à linclusion (2) Approche de référence Approche santé publique p Stade OMS - % ,1 22,9 77,4 22,6 0,9 CD4 médians (EIQ) - /mm (92-336) 215 (80-370) 0,5 VIH-1 ARN médiane (EIQ) – log 10 cop/ml 5,5 (4,8-6,0) Hb médiane (EIQ) 9,7 (8,6-11,1) 9,8 (8,5-11,2) 0,9

24 Gain en CD4 à M6 Approche de référence N=46 Approche santé publique N=61 p moyenne médiane EIQ ,9

25 Survie à M6 Jours Approche de référence Approche de santé publique Test du log-rank : p=0,4 Délai médian des décès : 28 jours (EIQ 16-79)

26 Suivi Virologique - Méthode classique : coût / appareillage Mais une baisse sensible des coûts,qui profite à ? PCR Temps réel et test générique,mais « qualification » en attente ANRS, Ch.Rouzioux -Méthodes alternatives : -Ag P24 US : oui pour lenfant non pour le suivi de cohorte -Test cavidi (mesure de la RT),cher et peu évalué -Test dipstick H Lee??

27 Niveau 1 Niveau 2 Niveau3 Approche qualitative Approche semi-quantitative Approche quantitative RoutineRechercheRoutine DIAGNOSTIC PEDIATRIQUE ESSAIS CLINIQUES SUIVI DE LEFFICACITE DES HAART Test ANRS Test p24 US Test ANRS Test Dipstick Test Cavidi Test moléculaires agrées Test ANRS Fréquence des mesures Une à 4-6 semaines de vie Si négatif, une autre 2 mois après arrêt de lallaitement maternel Une/an Quatre/an Coût< 5-10/test > 20/test Niveau des ressources humaines/ infrastructures/équipememnt Moyen ElevéMoyen PrélèvementsPlasma DBS/DPS Plasma Plasma DBS/DPS? Proposition dune stratégie adaptée aux pays du Sud pour un passage à léchelle des tests de CV VIH-1 selon 3 niveaux en fonction du degré dexigence souhaité. François ROUET et Christine ROUZIOUX

28 Papier filtre sous pli fermé Place du DBS: CV /Résistance NC Toure Kane

29 Conclusions : Evolution des recommandations/labo Nécessité absolue dune recherche/accompagnement dévaluation Importance de la recherche pour la mise au point de techniques alternatives de suivi Les indicateurs defficacité des programmes internationaux ne peuvent plus se limiter au « décaissement » et au nombre de personnes mis sous ARV.

30 Diagnosis and monitoring laboratory tests Primary care level District level Regional/ referral level HIV antibody testing HIV virological diagnostic testing -+ Haemoglobin + WBC and differential - CD4 (absolute count and %) - Pregnancy testing + ALT - Full chemistry (including but not restricted to: liver enzymes, renal function, glucose, lipids, amylase and serum electrolytes) -- Diagnostic tests for treatable coinfections and major HIV -related opportunistic diseases Basic microscopy for TB and malaria (sputum smear for TB and blood film for malaria diagnosis) + Full cerebrospinal fluid (CSF) aspirate examination (microscopy, India ink, Gram stain, Ziehl- Neelsen); syphilis and other STI diagnostic tests - Diagnostic tests for hepatitis B, hepatitis C serology, bacterial microbiology and cultures and diagnostic tests and procedures for PCP, Cryptococcus, toxoplasmosis and other major OIs) -+ HIV viral load measurement --+ Laboratory capabilities for ART monitoring in resource-limited settings

31 New or recurrent event on ART a Recommendations Additional management options Asymptomatic (T1) Do not switch regimen Maintain scheduled follow-up visits, including CD4 monitoring (if available) Continue to offer adherence support Stage 2 event (T2) Do not switch regimen b Treat and manage staging event Assess and offer adherence support Check if on treatment for at least six months Assess continuation or reintroduction of OI prophylaxis Schedule earlier visit for clinical review and consider CD4 (if available) c Clinical staging events to guide decision-making on switching

32 Stage 3 event (T3) Consider switching regimen bd Treat and manage staging event and monitor response Assess and offer adherence support Check if on treatment for at least six months Check CD4 cell count (if available) cd Assess continuation or reintroduction of OI prophylaxis Institute more frequent follow-up Stage 4 event (T4) switch regimen be Treat and manage staging event and monitor response Check if on treatment for at least six months Assess continuation or reintroduction of OI prophylaxis Check CD4 cell count (if available) c Assess and offer adherence support a Refers to clinical stages while on ART for at least six months(termed T1, T2, T3,T4). b Differentiation of opportunistic infections from immune reconstitution inflammatory syndrome is necessary. c Treat and manage the staging event before measuring CD4 cell count. d Certain WHO clinical stage 3 conditions(e.g. pulmonary TB, severe bacterial infections) may be indicator of treatment failure and thus require consideration of second)line therapy; response to appropriate therapy should be used to evaluate the need for switching of therapy. e Some WHO clinical stage 4 conditions (lymph node TB, uncomplacated TB pleural disease, oesophageal candidiasis, recurrent bacterial pneumonia) may not be indicators of treatment failure and thus do not require consideration of second-line therapy; response to apprope-riate antimicrobial therapy should be used to evaluate the need to switch therapy.

33 WHO Clinical Staging Clinical Failure (CD4 and VL not available) Immunologic Failure (VL not available) Immunologic and Virologic Failure (CD4 and VL available) 1 N/A Do Not SwitchConsider Switch 2 N/A Do Not SwitchConsider Switch 3 Switch 4


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