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Epidémiologie Clinique La Syphilis. André Siboulet, Les Maladies sexuellement transmissibles.

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1 Epidémiologie Clinique La Syphilis

2 André Siboulet, Les Maladies sexuellement transmissibles

3 Iconographie atlas

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5 EspècesMaladies Mode de transmission Séquelles majeures Animal expérimental de choix T. pallidum subsp. pallidum SyphilisSexuel Cardiovasculaire et Atteintes du SNC, gommes, syphilis congénitale Lapin T. pallidum subsp. pertenue Pian Contact direct non sexuel GommesHamster T. pallidum subsp. endemicum Bejel Contact direct non sexuel GommesHamster T. carateumPinta Contact direct non sexuel Aucune Primate non- humain Tableau 1: Caractéristiques traditionnellement attribuées aux Tréponématoses Mulligan CJ et al. Molecular Studies in Treponema pallidum Evolution: Toward Clarity? PLoS Negl Trop Dis 2008;2(1):e184.

6 Figure 2 : Répartition géographique des tréponématoses endémiques au début des années 90 28

7 Estimated new cases of syphilis among adults, 1999.The global total is 12 million

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9 Reported cases of syphilis, the United States, (CDCs, September 2002.)

10 Primary and secondary syphilis Rates: United States, 1970– 2002 and the Healthy People 2010 objective Note: The Healthy People 2010 objective for primary and secondary syphilis is 0.2 case per 100,000 population.

11 Primary and secondary syphilis Rates: Total and by sex: United States, 1986–2005 and the Healthy People 2010 target Note: The Healthy People 2010 target for P&S syphilis is 0.2 case per 100,000 population.

12 Primary and secondary syphilis Rates by race and ethnicity: United States, 1981–2002 and the Healthy People 2010 objective

13 Congenital syphilis Reported cases for infants <1 year of age and rates of primary and secondary syphilis among women: United States, 1970–2002 Note: The surveillance case definition for congenital syphilis changed in 1988.

14 Primary and secondary syphilis Rates by race/ethnicity: United States, 1996–2005

15 Primary and secondary syphilis Male-to-female rate ratios: United States, 1996–2005

16 Seattle Chicago New York Californie Caroline du Nord Baltimore Las Vegas Epidémies de Syphilis aux USA

17 -1970 révolution sexuelle et de la libération gay ratio ethnique Noir/Blanc de 13,2/1, grande proportion dHSH chute dincidence des cas de syphilis: effets combinés de la morbidité et de la mortalité élevées liées au Sida avant HAART), et comportements sexuels à moindres risques autant de femmes que dhommes, un ratio ethnique Noir/Blanc à 62/1 addiction au crack avec échanges sexe contre drogues hommes de niveau socio-culturel favorisés et éduqués, Homme/Femme 5/2,1 HSH de 4% en 2000, à 66% en 2006 VIH (60%) « bathhouse », réseaux Internet turnover élevé de partenaires sexuels pratique plus fréquente du sexe oral réputé peu dangereux pour le VIH excès des drogues récréatives légales (sildénafil) et illégales (métamphétamines de type « crystal meth » Epidémies de Syphilis aux USA

18 Epidémies de Syphilis aux USA Séroprévalence (RPR 1/8), ,71% sans différence selon le sexe significativement plus élevés avec lâge, les bas niveaux déducation et de revenus, lappartenance ethnique. - Le niveau de prévalence le plus élevé était atteint par les noirs non hispaniques (4,3%) montrant une nette disparité avec les blancs non hispaniques (0,07%) Gottlieb SL et al (NHANES) Sex Transm Dis 2008;35(5):

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20 (C) Time series of the annual syphilis incidence per population in New York City (before 1947 in magenta) (D) The spectral density of the data in (C) is shown in red, and spectral density of the subset of data shown in blue A) Time series of the annual syphilis incidence per population in New York City, between 1967 and 2003, stratified by sex. (B) Time series of syphilis mortality in the USA. Data collected before 1943 in magenta) Romulus Breban et al..Lancet infect dis, 8, 2008

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23 Epidémies de Syphilis profils mondiaux 1. Pays en voie de développement - forte endémicité (jusquà 15% de prévalence) - pauvreté, la jeunesse, faible statut social des femmes - laccès très limité aux services de soins 2. Groupes de population minoritaires - caractère ethnique (incidence: 9 pour chez les noirs 1,6 chez les blancs, 2004) - des réseaux sexuels assortis intra-ethniquement forte addiction au crack 3. profil particulier à des HSH pays développés surtout, similaire aux USA

24 GO: 1999: + 46%;MSM 59% heter 16% fem 66%; 2000: + 45%; 33% 56% 72% Lues: 1999: + 120%; MSM 333% heter 54% fem 40%; 2000: + 63% (MSM 136% ) Pays-Bas: Gonorrhée et syphilis, Cliniques IST, Amsterdam Source: ESSTI/PHLS, UK

25 l Sites épidémiques concentrés parmi les homosexuels à Manchester, Brighton et Londres l Caractéristiques des épidémies: –Forte proportion d'hommes homosexuels séropositifs –Fréquence élevée de changement de partenaire –Utilisation de lieux de rencontres anonymes –Abus d'alcool Manchester, 1999 Nb total de cas: 253 N(%) homosex: 185 (73) N(%) HIV + : 42 (23) Londres, 2001 Nb total de cas: 393 N(%) homos.: 292 (74) N(%) HIV + : 128 (44) Brighton, 2000 Nb total de cas: 63 N(%) homos.: 55 (87) N(%) HIV + : 17(31) Royaume-Uni - programmes de surveillance accrue: Données concernant des sites d'épidémie de syphilis Chronologie et distribution de ces sites, parmi les homosexuels, Source: ESSTI/PHLS, UK

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29 Nombre de cas incidents de syphilis chez les patients VIH+ (FHDH) 58

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32 Epidémie de Syphilis en Guadeloupe

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36 1. Prédominance chez des personnes en précarité sociale (80% chomeurs, 30% sans papier et 13% SdF) et/ou délinquantes (21% en détention dans les 2 ans précédents) 2. Sex ratio équilibré, homosexualité minoritaire 3. Contexte de toxicomanie au crack (50%) et prostitution, séropositivité au VIH (26%) 4. Profil proche des foyers épidémiques de syphilis chez les noirs américains de la décénie 1990

37 Réémergence de la Syphilis en Martinique au début des années 2000: une épidémie attendue Bruno Rollin, thèse de Doctorat en Médecine,(SMIT) CHU de Fort-de-France, 27 novembre 2008

38 Syphilis au dispensaire anti-vénérien Vernes en Martinique

39 Evolution par trimestre, du premier trimestre 2004 au premier trimestre 2008 nombre de syphilis récentes diagnostiquées

40 Caractéristiques démographiques Nombre de patients55 Age médian (ans) [IQ25-75%]. 41 [36-44] Sex-ratio (Hommes/femmes) 37/18 = 2,05 Pays de naissance France Sainte Lucie Italie

41 Infection par le VIH Infection à VIH 29/55 = 53% VIH/Syphilis VIH avant VIH et Syphilis simultanés Syphilis avant

42 Incidence annuelle de la syphilis récente dans la cohorte VIH suivie au CHU de Fort-de-France

43 Orientation sexuelle Homosexuels12 (22%) Bisexuels9 (16%) Hétérosexuels34 (62%)

44 Evolution des caractéristiques des patients

45 Mode de transmission du VIH : transition progressive vers une transmission hétérosexuelle en Haïti (en rouge transmission sanguine) Mode de transmission du VIH : transition progressive vers une transmission héterosexuelle à Trinidad et Tobago Figure 44 : Mode de transmission de la syphillis : transition progressive vers une transmission hétérosexuelle Mode de transmission de la syphillis : transition progressive vers une transmission hétérosexuelle

46 Année Tests (n) TPHA positif (n) TPHA positif/nbre de test 9,21%9,74%9,70%9,13%8,38%8,10%5,56%6,73% VDRL > VDRL > 4/nbre de tests 0,15%0,17%0,21%0,19%0,42%0,56%0,63%0,78% VDRL > 8 (n) VDRL > 8/nbre de tests 0,10%0,06%0,11%0,08%0,29%0,53%0,49%0,65% VDRL > 4/TPHA positif 1,59%1,75%2,20%2,13%5,00%6,98%11,40 % 11,52 % VDRL > 8/TPHA positif 1,06%0,58%1,10%0,85%3,50%6,59%8,77%9,68% Evolution du nombre des tests syphilitiques au CHU de Fort-de-France

47 FTA positifs, et FTA IgM positifs (laboratoire CHU de Fort-de-France)

48 Dispensaire Vernes Nombre de test Syphilis récente Dispensaire Trinité Nombre de test Syphilis récente CDAG CHU de Fort-de-France Nombre de test Syphilis récente Syphilis récente en CDAG et au dispensaire Vernes-Montrose

49 Rolfs RT, Joesoef MR, Hendershot EF et al. New Engl j Med, 337, 30714,1997

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51 Poitevin M. Institut A Fournier et Bayer production

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54 Golden R et al. JAMA, 2003, 290, )

55 Chronology of neurosyphilis

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58 Nouvelle approche de la syphilis neurologique 1.Critères indiquant une PL (CDC, 2002) : a- Signes neuro ou ophtalmo b- syphilis latente tardive c- syphilis de durée indét chez HIV + d- syphilis tertiaire active d- Echec de traitement de syphilis non neuro 2. Certains auteurs recommandent même une PL chez tous les HIV+ avec syphilis * Marra CM et al. JID, 2004, i89, )

59 Nouvelle approche de la syphilis neurologique 1.VDRL est très spécifique mais peu sensible (30% à 70%) et FTA est très sensible mais peu spécifique (si négatif exclue une syph neuro) 2. Etude*de 326 syphilis (72% HIV+) précise les risques significatifs de neuro-syph: VDRL/RPR 1:32 (HIV+ et HIV-): risque X 10 CD4+ 350/mcL (HIV+) : risque X 3 Les 2 critères précédents associés: risqueX19 * Marra CM et al. JID, 2004, i89, )

60 Critères retenus par Marra Chez les coinfectés par le VIH : a- VDRL + dans LCR ou b- > 20 globules blancs dans LCR (mais traitement dès > 5 globules blancs) Chez les personnes non infectée par le VIH le diagnostic sera retenu si: a- VDRL + dans LCR ou b- b1: > 5 globules blancs dans LCR OU b2: > 50 mg/dl protéines dans LCR Critères retenus par Ghanem Une manifestation neurologique consistante avec le diagnostic de neurosyphilis et sans explication autre. ou VDRL + dans LCR ou une anomalie du LCR : > 10 globules blancs/mm³ dans LCR ou protéines dans LCR > 50mg/dl Marra CM et al. JID, 2004, i89, ) Golden R et al. JAMA, 2003, 290, )

61 Recommandations pour le diagnostic de la syphilis neurologique, ophtalmologique ou auditive (SMIT, Martinique) Dès quun diagnostic de syphilis est confirmé et quel que soit le tableau clinique, il faut systématiquement rechercher une neurosyphilis : 1. en premier lieu une syphilis neurologique symptomatique : obtenir un examen ophtalmologique et procéder à une ponction lombaire seulement si : il existe des signes neurologiques ou ophtalmologiques pupillaires (Argyll-Robertson ou autre anomalie pupillaire), choriorétiniens ou autre (névrite optique, uvéite postérieure, vitréite, kératite interstitielle, baisse subjective de vision ou perte objective dacuité visuelle) ou encore auditives (baisse de laudition au test de friction ou en audiométrie) ou psychique (changement récent et non expliqué de comportement) et en absence de contre-indication à cette ponction lombaire. Sur le liquide céphalo-rachidien demander : protéinorachie, cytologie, FTA-ABS et surtout VDRL (et non pas RPR, inadapté pour le liquide céphalo- rachidien). Pour conclure chez ces patients à une syphilis neurologique on considérera que : pour les personnes VIH négatives et sur un liquide céphalo-rachidien (LCR) non contaminé par des globules rouges, le VDRL est très spécifique mais peu sensible (30% à 70%) ; et quun FTA-ABS négatif (très sensible mais peu spécifique) élimine latteinte neurologique. On conclura donc à une syphilis neurologique certaine si le VDRL/LCR est positif ou si deux autres conditions sur trois sont remplies : le FTA-ABS/LCR est positif et il y a une protéinorachie > 50 mg/dl ou un compte leucocytaire > 5 cellules/mL. pour les personnes VIH positives on exigera un VDRL/LCR positif ou les deux conditions suivantes associées: un compte leucocytaire supérieur à 20 cellules/ml et un FTA-ABS/LCR positif. Si la PL nest pas réalisable la décision thérapeutique se fera sur des critères cliniques..

62 Recommandations pour le diagnostic de la syphilis neurologique, ophtalmologique ou auditive (SMIT, Martinique) Dès quun diagnostic de syphilis est confirmé et quel que soit le tableau clinique, il faut systématiquement rechercher une neurosyphilis : 2. En second lieu une syphilis neurologique asymptomatique, fréquente en stade précoce. On préconise : une PL systématique chez les personnes VIH négatives ayant une sérologie VDRL/RPR dans le sérum positive à 1/32 (les personnes avec ces titres ont un risque 10 fois plus élevé de syphilis neurologique). Et une ponction lombaire systématique chez les personnes VIH positives qui a) présentent une sérologie VDRL/RPR dans le sérum positive à 1/32 (risque 6 fois plus élevé de syphilis neurologique), ou b) chez celles qui ont un titre de VDRL/RPR même plus faible mais un taux de lymphocytes CD4 350cellules/mm³ (ces personnes ont un risque 6 fois plus élevé de syphilis neurologique et même 19 fois plus élevé quand elles ont également un RPR dans le sérum positif à 1/32) 3. En attendant de nouvelles études il est préconisé pour tous les autres patients avec syphilis : - de ne pas faire de ponction lombaire initiale au moment du diagnostic de syphilis - de traiter ces syphilis avec un traitement standard (Extencilline®). - de réévaluer à 12 mois le statut clinique et sérologique de tous les patients. La ponction lombaire sera alors indiquée chez les patients en situation déchec thérapeutique : - ceux qui ont à ce moment des signes neurologiques ou ophtalmologiques - ceux en échec sérologique : titre de VDRL/RPR 1/32, ou non réduit de 4 fois, ou resté > 1/4, ou encore titre augmenté de 4 fois - dutiliser les protocoles de traitement de syphilis neurologique en fonction du résultat de la ponction lombaire.

63 Nouvelle approche de la syphilis neurologique:protocole SMIT-Martinique 2. Ne pas faire de PL initiale au moment du diagnostic de syphilis récente sans signe neurologique ou ophtalmologique 3. Traiter ces syphilis avec un traitement standard

64 Nouvelle approche de la syphilis neurologique: protocole SMIT-Martinique 4. Ré-évaluer à 12 mois le statut clinique et sérologique. La PL sera alors indiquée chez les patients en situation déchec thérapeutique : a - ceux qui ont à ce moment des signes neurologiques ou ophtalmologiques b - ceux dont le titre de VDRL/RPR est 1/32, ou na pas été réduit de 4 fois ou est resté > ¼

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94 Phase tertiaire La Syphilis

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99 Characteristic obliterative endarteritis (×150).

100 Congénitale La Syphilis

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103 Recommandations de la HAS : Chez qui dépister la syphilis congénitale ? - Proposer le dépistage au cours de la grossesse : · lors du 1 er examen prénatal (au mieux lors du premier trimestre de la grossesse) chez toutes les femmes · au 3 e trimestre, si la femme ou son conjoint ont eu des rapports sexuels non protégés avec un nouveau partenaire après le premier dépistage, au mieux avant la 28 e semaine de grossesse · avant ou après laccouchement en labsence de sérologie au cours de la grossesse - Vérifier la présence dune sérologie syphilitique dans le dossier obstétrical avant que toute femme ne quitte la maternité -Proposer le dépistage de la syphilis aux femmes ayant des antécédents davortement spontané ou denfant mort-nés

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118 Caribbean public health authorities propose to eliminate vertical transmission of HIV and syphilis by 2015 Mexico City, August 7, 2008 Elimination of vertical transmission of HIV and syphilis in the Caribbean by 2015 is feasible. Conclusion at the XVII International AIDS Conference. (PAHO-WHO and UNICEF )

119 Objectives of the The Caribbean Initiative for Elimination of Vertical Transmission of HIV and Syphilis incidence rates less than 2 HIV cases per 100 infected mothers incidence rates of 0.5 or lower of syphilis cases for 1,000 live births

120 Congenital syphilis Leading cause of perinatal and antenatal deaths in most of the developing world Despite effective screening methods: –30% of pregnant women screened for syphilis in sub- Saharan Africa; 20% in Haiti; 17% in Bolivia Interventions in Haiti: –Decentralize syphilis testing –New Rapid tests –Couple HIV testing with syphilis A J. Herring et al A Multi-centre Evaluation of Nine Rapid, Point of Care Syphilis Tests Using Archived sera accepted for publication STI 2006; Schackman BR et al Cost-Effectiveness of Rapid Syphilis Screening in Prenatal HIV Testing Programs in Haiti. Accepted for publication Plos Medicine 2007

121 PLoS Medicine, May 2007, issue 5, Volume 4

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123 Chez le grand enfant (abus sexuels) La Syphilis

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127 Rottingen J-A et al. Sex Transm Dis, 28, , a. Impact of HIV on STIs Presentation and Natural History (48 studies including 3 cross sectional and 3 cohort) VDRL/RPR tests more false positive results in HIV + and lead to overestimation of treatment failures Treponemal tests may serorevert in HIV + Randomized control trial few number of clinical failure (Ns) in HIV+ (Rolfs RT et al. N Engl J Intern Med, 1997, 337, ) HIV + more commonly have Secondary Syphilis and chancres suggesting prolonged duration of infectiousness (Hutchinson CM et al. 1994, 121, )

128 Recommandations de la HAS : Chez qui dépister la syphilis congénitale ? - Proposer le dépistage au cours de la grossesse : · lors du 1 er examen prénatal (au mieux lors du premier trimestre de la grossesse) chez toutes les femmes · au 3 e trimestre, si la femme ou son conjoint ont eu des rapports sexuels non protégés avec un nouveau partenaire après le premier dépistage, au mieux avant la 28 e semaine de grossesse · avant ou après laccouchement en labsence de sérologie au cours de la grossesse - Vérifier la présence dune sérologie syphilitique dans le dossier obstétrical avant que toute femme ne quitte la maternité -Proposer le dépistage de la syphilis aux femmes ayant des antécédents davortement spontané ou denfant mort-nés

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130 Benzathine-PNC-G 2.4 Millions IM x 1 Alternatives: Doxycycline 100 mg p os x 2 x 14 j Ceftriaxone 1g IM x 1 x 8-10 j Azithromycine 2g p os x 1 x 1 j SYPHILIS PRECOCE (I, II, lat < 1 an) (CDC, 2006)

131 Benzathine-PNC-G 2.4 Millions IM x 1 Alternatives: Doxycycline 100 mg p os x 2 x 14 j Tetracycline 500 mg p os x 4 x 14 j F enceintes: Erythromycine 500 mg p os x 4 x 14 j SYPHILIS PRECOCE (I, II, lat < 1 an) (WHO,2004)

132 Benzathine PNC-G: 2.4 Millions IM x q 7j x 3 SYPHILIS TARDIVE (CDC, 2006) (latente > 1an ou durée indéterminée, cardio-vasculaire, gommes)

133 Benzathine PNC-G: 2.4 Millions IM x q 7j x 3 Alternatives: Procaïne PNC-G: 1.2 Millions IM x 1 x 20 j Doxycycline 100 mg p os x 2 x 30 j Tetracycline 500 mg p os x 4 x 30 j F. enceintes: erythromycine 500 mg p os x 4 x 30 j SYPHILIS TARDIVE (WHO,2004) (latente >1an ou durée indéterminée, cardio-vasculaire, gommes)

134 PNC-G cristalline: 3-4 Millions IV q 4 hres x j PNC-procaine: 2-4 Millions IM x 1 x j + Probenecide: 500mg p os x 4 x j NEURO-SYPHILIS (CDC, 2006)

135 PNC-G cristalline: 2-4 Millions IV q 4 hres x 14 j PNC-procaine: 1,2 Millions IM x 1 x j + Probenecide: 500mg p os x 4 x j Alternative si allergie: Doxycycline 200 mg p os x2 x 30 j Tetracycline 500 mg p os x4 x 30 j NEURO-SYPHILIS (WHO,2004)

136 SYPHILIS + GROSSESSE (CDC, 2006) PNC en rapport avec stade evolutif Tetracycline/Doxycycline Allergie PNC: desensibiliser ! OMS: (efficacite ?) Erythromycine 500mg p os x 4 x 30 j

137 PNC-G cristalline: 50,000 unit/kg IV q 8-12 hres x 10 j PNC-procaine: 50,000 unit/kg IM x 1 x 10 j SYPHILIS CONGENITALE (<2ans) (WHO,2002)

138 PNC-G cristalline: 50,000 unit/kg IV q 8-12 hres x j PNC-procaine: 50,000 unit/kg IM x 1 x j Alternative (si évaluation complète avec PL nég) Benzathine-PNC: 50,000 unit/kg IM x1 SYPHILIS CONGENITALE (CDC, 2006)

139 PNC-G cristalline: 50,000 unit/kg IV q 8-12 hres x 10 j PNC-procaine: 50,000 unit/kg IM x 1 x 10 j SYPHILIS CONGENITALE (<2ans) (WHO,2002)

140 PNC-G cristalline: 50,000 unit/kg IV q 8-12 hres x j PNC-procaine: 50,000 unit/kg IM x 1 x j Alternative (si évaluation complète avec PL nég) Benzathine-PNC: 50,000 unit/kg IM x1 SYPHILIS CONGENITALE (CDC, 2004)

141 Rolfs RT, Joesoef MR, Hendershot EF et al. New Engl j Med, 337, 30714,1997

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148 Gabriele Riedner, M.D., Ph.D., Mary Rusizoka, Dipl.Med., Jim Todd, M.Sc. et al Single-Dose Azithromycin versus Penicillin G Benzathine for the Treatment of Early Syphilis. N Engl J Med 2005;353: (Mbeya Tanzania

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150 Résistance aux Macrolides à San Francisco, Baltimore, Dublin, Vancouver…. Retrouvée partout où cherchée Mutation 23S du gène ribosomal (rRNA) Extension rapide: 0 à 56% en 4 ans à San Francisco Reserves sur lAzithromycine dans le traitement de Syphilis (King Holmes, NEJM, 353, ,2005 )

151 Un essai comparatif de traitement des partenaires entre azythromycine et pénicilline a du etre interrompu pour échecs nombreux dans le groupe sous aziythromycine Reserves sur lAzithromycine dans le traitement de Syphilis (Klausner JD, Kohn RP, Kent CK, N Engl J Med 2006, )


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