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Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB.

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1 Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB

2 Le VHB est une maladie prévalente dans le monde décès chaque année dus à des complications du VHB décès chaque année dus à des complications du VHB 2 – 10 ème cause principale de décès dans le monde 2 La moitié de la population mondiale vit dans une région à forte prévalence de VHB –25% meurent dune cirrhose ou dun cancer du foie 4 3 Population mondiale 6 milliards 3 2 milliards présentent une infection avérée 2 au VHB millions atteints du VHB chronique 1 1) Valla DJ, et al. J of Hepatol. 2003;38: EASL International Consensus Conference On Hepatitis B. 2) Lavanchy DJ, et al. J Viral Hepat. 2004; 11: Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. 3) World Population Prospects:The 2004 Revision Highlights; United Nations. 4) Fattovich G. Semin in Liver Dis. 2003; 23: Natural History and Prognosis of Hepatitis B.

3 De la mère à lenfant Asie Transcutanée (enfance) Afrique Sexuelle/Parentérale (adulte) Europe/USA Les voies de transmission du VHB par région Les voies de transmission du VHB par région Principales voies de transmission Région Le VHB est un agent pathogène extrêmement contagieux Virus acquis en communauté Monde (trans. professionnelle, nosocomiale) Autres voies de transmission Région

4 8% - Elevée 2-7% - Intermédiaire <2% - Faible Prévalence de lhépatite B dans le monde Prévalence de lhépatite B dans le monde 1) Organisation mondiale de la santé. Prévalence géographique de lAgHBs. Données de 1996 (non publiées) surveilllance/graphics/htmls/hepbprev.htm consulté le 21/11/2006http://www.who.int/vaccines- surveilllance/graphics/htmls/hepbprev.htm

5 Limpact de lhépatite B B 1 Plus de 3 millions de personnes en Europe sont contaminées par le virus de lhépatite B 1 Endémicité : Endémicité : Intermédiaire : r 2,3 Intermédiaire : régions méditerranéennes et de lEst de lEurope (y compris lItalie, la Pologne et lEspagne) 2,3 Faible : ) 2 Faible : Europe du Nord (y compris la France et le Royaume-Uni) 2 1) Van Dame P et al. Vaccine. 1995; 13: Suppl 1. S54-7 Hepatitis B prevention in Europe: a preliminary economic evaluation. 2) Brown RJ, et al. Clin Gastroenterol 2004; 38: (Suppl 3) Hepatitis B management costs in France, Italy, Spain, and the United Kingdom. 3) Kuszewski et al. Przegl epidemiol 2001;55(1-2): Hepatitis B in Poland in 1999

6 Avantages de la vaccination Avantages de la vaccination Réduction du pourcentage de porteurs de lAgHBs AlaskaThaïlandeIndonésieShanghaiTaiwanGambieChine AgHBs (%) 5,2% 0% 5,4% 0,8% 6,2% 2,0% 8,8% 0,5% 9,8% 0,7% 12,0% 0,9% 14,6% 1,4% avant vaccination après vaccination

7 Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Avantages de la vaccination Réduction de lincidence de carcinomes hépatocellulaires Incidencepar < Incidence CHC Mortalité CHC Incidence tumeur cérébrale

8 Changement dans lépidémiologie de lhépatite B Meilleures conditions socio-économiques Réduction de la propagation intrafamiliale Meilleures prises en charge thérapeutiques Programmes de vaccination anti-VHB Mise en place dans les régions à forte prévalence ou prévalence intermédiaire Manque de vaccination universelle dans les pays à faible prévalence Hausse du mouvement démographique au sein et à destination de lUE La voie de transmission passe de verticale à horizontale Utilisateurs de drogues injectables Transmission en milieu hospitalier Transmission sexuelle 1) Wright TL, et al. Lancet 1993, 342: 1340–1344. Clinical aspects of hepatitis B virus infection.

9 Histoire naturelle Histoire naturelle Dépendante de la réplication virale Dépendante de la réplication virale LAgHBs a un impact négatif sur la mortalité LAgHBs a un impact négatif sur la mortalité

10 Risque relatif ajusté (IC 95%) Toutes causes confondues Maladie hépatique chronique Cancer du foie 1,7 (1,5–1,9) 5,4 (3,4–8,6) 10,8 (7,7–15,2) Risque relatif de la mortalité pour les sujets AgHBs (+) - N = 4155, versus AgHBs(-) - N = Influence de la réplication virale sur la mortalité Influence de la réplication virale sur la mortalité Etude REVEAL – HBV 1) Iloeje UH, et al. Liver Int. 2005;1314:Poster Abstract 211. Excess mortality associated with chronic hepatitis B infection: The R.E.V.E.A.L. study.

11 Histoire naturelle Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale LAgHBs a un impact négatif sur la mortalité LAgHBs a un impact négatif sur la mortalité La morbidité et la mortalité sont corrélées avec la réplication viraleLa morbidité et la mortalité sont corrélées avec la réplication virale

12 Décompensation P=0,018* AgHBe(+) AgHBe(-) 1) Niederau C et al. N Eng J Med. 1996:334: Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. Influence de la réplication virale sur la mortalité Temps (mois) P=0,004* Survie AgHBe(-) AgHBe(+)

13 1) Yang H-I et al. N Engl J Med 2002; 347: Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. Risque relatif de développer un CHC Incidence cumulée du CHC (%) Taiwanais hommes ; suivi personnes-ans Statut AgHBe/anti-HBe à linclusion dans létude, pas de données au développement du CHC N = 1991 N = 9532 AgHBs(+) AgHBe(+) AgHBs(+) AgHBe(-) AgHBs(-)AgHBe(-) Temps (années) * P<0,001 60,2* 1* N = 370 9,6* Influence de la réplication virale sur la mortalité

14 Nombre de participants : ,2% 23,5% 9,8% 5,9% 4,5% Incidence cumulée du cancer du foie 1) Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. ADN du VHB à la baseline (copies/ml) –< –< –<10 4 <300 Années de suivi Etude REVEAL – HBV Influence de la réplication virale sur la Influence de la réplication virale sur la mortalité mortalité Influence de la réplication virale sur la Influence de la réplication virale sur la mortalité mortalité

15 Histoire naturelle Histoire naturelle Dépendante de la réplication virale Dépendante de la réplication virale Survenue potentielle de changements spontanés Survenue potentielle de changements spontanés

16 Charge virale élevée Hépatocyte non infecté AgHBc/e ALAT normales Aucune nécro-inflammation Aucune fibrose AgHBe(+) Intéraction avec lhôte du VHB Tolérance immunitaire Intéraction avec lhôte du VHB Tolérance immunitaire Tolérance immunitaire Sans Rx ADN du VHB Log 10 UI/ml Hépatocyte infecté VHB

17 Charge virale intermédiaire Clairance immunitaire Rx Hépatocyte infecté VHB Hépatocyte non infecté AgHBc/e Intéraction avec lhôte du VHB Clairance immunitaire Intéraction avec lhôte du VHB Clairance immunitaire Cellule T cytotoxique Fas Perforine HLA I ADN du VHB Log 10 UI/ml

18 Charge virale intermédiaire Clairance immunitaire Rx ALAT élevées Nécro-inflammation Fibrose/Cirrhose AgHBe (VHB de type sauvage) ou anti-HBe (mutant pré-core) AgHBe(+) AgHBe(-) 1) Zarski J-P et al, Presse Med. 2006; 35: Épidemiologie de lhépatite chronique B 64,4% 23,4% Intéraction avec lhôte du VHB Clairance immunitaire ADN du VHB Log 10 UI/ml

19 Hépatocyte infecté Hépatocyte non infecté Intéraction avec lhôte du VHB Portage inactif Portage inactif Sans Rx Charge virale faible ALAT normales Aucune nécro-inflammation Fibrose/cirrhose ? Anti-HBe+ ADN du VHB Log 10 UI/ml

20 Taux dADN du VHB, statut immunitaire et prise en charge du patient Charge virale élevée Charge virale faible Charge virale intermédiaire Indétectable Tolérance immunitaire Clairance immunitaire Portage inactif Récupération ? Sans Rx Rx Sans Rx ADN du VHB Log 10 UI/ml

21 Histoire naturelle Dépendante de la réplication virale Dépendante de la réplication virale Survenue potentielle de changements spontanés Survenue potentielle de changements spontanés Surveillance/définition du profil dinfection du patient par le VHB Surveillance/définition du profil dinfection du patient par le VHB

22 Linfection par le VHB est dynamique Charge virale élevée Charge virale faible Charge virale intermédiaire Indétectable Tolérance immunitaire Clairance immunitaire Portage inactif Percée de tolérance ADN du VHB Log 10 UI/ml Récupération ?

23 Linfection par le VHB est dynamique Charge virale élevée Charge virale faible Charge virale intermédiaire Indétectable Tolérance immunitaire Clairance immunitaire Portage inactif Clairance virale spontanée ADN du VHB Log 10 UI/ml Récupération ?

24 Linfection par le VHB est dynamique Charge virale élevée Charge virale faible Charge virale intermédiaire Indétectable Tolérance immunitaire Clairance immunitaire Portage inactif Clairance virale spontanée ADN du VHB Log 10 UI/ml Récupération ?

25 Linfection par le VHB est dynamique Tolérance immunitaire Clairance immunitaire Portage inactif Récupération ? Réactivation ADN du VHB Log 10 UI/ml Charge virale élevée Charge virale faible Charge virale intermédiaire Indétectable

26 Contamination 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante => transplantation hépatique Récupération 90-95% Infection chronique Portage inactif 30% 5-10% 70% Hépatite chronique Cirrhose 20% CHC 20% (3-5%/an) Hépatite aiguë AgHBs(-) Anti-HBs(+) & HBc(+) HBsAg+ De linfection chronique par le VHB à la fibrose De linfection chronique par le VHB à la fibrose Pol S., Histoire naturelle de linfection par le virus de lhépatite B; press med 2006; 35;

27 Évaluation et suivi de la progression de la fibrose Biopsie du foie Fibrotest Fibroscan FIB - 4 AST ALT Plateletx FIB-4 = AGE x Années UI / L 10°/L

28 Avantages de la suppression virale Avantages de la suppression virale 21% 9% 1) Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004; 351: Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. 2) Liaw YF, et al. Semin Liver Dis. 2005; 25:40–47. Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. % 1a2 a3 a Placebo LVD p = 0,047 10% 5% Carcinome hépatocellulaire Etude randomisée de la lamivudine vs placebo chez 651 patients atteints de fibrose sévère induite par le VHB (Ishak 4) 1 a2a3 a Placebo p = 0,001 Progression de la maladie en ITT LVD % 1 y2 y3 y Placebo 21% 5% 13% YMDD VHB de type sauvage Progression de la maladie en ITT Placebo N = 215 YMDD N = 209 (49%) Type sauvage N = 221 % p = 0,001

29 Résumé Résumé La prévalence de lhépatite B est en perpétuel changement, comme lest la nature même de la maladie Les politiques en matière de vaccination doivent être renforcées La réplication virale semble associée à la morbidité et la mortalité Lhépatite chronique B est une maladie dynamique Les patients doivent être surveillés pour commencer le traitement au bon moment


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