PR et biothérapies Bilan pré-thérapeutique et suivi Philippe GAUDIN et Pascal PILLON Grenoble et Fontaine

Le bilan clinique pré-thérapeutique A l’interrogatoire : Antécédent de cancer solide, hémopathie, lymphome Antécédent pré-néoplasique (polypose colique, dysplasie du col…) Antécédent de tuberculose (date, traitements) ou de contage tuberculeux Antécédent d’infection sévère, chronique ou récidivante Antécédent d’autre affection auto-immune (lupus, hépatite AI, vascularite) Antécédent de sclérose en plaque, de névrite optique rétrobulbaire (anti-TNF) Affection respiratoire associée : BPCO, asthme sévère, pneumopathie interstitielle Antécédent de sigmoïdite, de diverticulite, de douleurs abdominales (tocilizumab) Traitements métabolisés par le cytochrome P450 (tocilizumab) : Théostat®, Euphylline®, Xanthium®, Dilatrane®, Di-Hydan®, Coumadine®, Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®, Myolastan®, Tranxène®, Neoral®, Sandimmun®, Tahor®, Amlor®, Tildiem®, Adalate®, Flodil®, Icaz®, Loxen®, Baypress®, Unicordium®, Isoptine® Dyspnée d’effort ou autres signes d’insuffisance cardiaque (anti-TNF) Grossesse ou désir de grossesse Statut vaccinal Traitements associés entrainant un sur-risque infectieux (corticoïdes) Interventions programmées (dentaire, chirurgie) Fiches du CRI

Interrogatoire : rechercher Les comorbidités doivent être recherchées, évaluées, prises en charge et traitées, notamment cœur, poumon, diabète La PR, a elle seule, représente un sur-risque infectieux un sur-risque de mortalité cardio-vasculaire On s’attachera à évaluer le risque broncho-pulmonaire (BPCO) cardiaque (stade insuffisance cardiaque) digestif (antécédent de diverticulite) pré-néoplasique (polypose, œsophagite) gynécologique : date dernière mammographie et FCV urologique : PSA, dernier TR La corticothérapie devra être réévaluée tant au niveau de sa pertinence que de sa posologie

Examen clinique : rechercher (1) Une fièvre, une infection évolutive, la présence d’adénopathies, tout signe ou symptôme pouvant évoquer une affection maligne évolutive L’absence de signes viscéraux (broncho-pulmonaires, cardiovasculaires [HTA, insuffisance cardiaque), neurologiques, abdominaux) Un examen attentif cutané est conseillé avant traitement et régulièrement par un dermatologue

Examen clinique : rechercher (2) EVA patient : douleur, globale maladie, fatigue EVA globale maladie médecin Durée de la raideur matinale Nombre de réveils nocturnes NAD, NAG Dyspnée, crépitants, œdème des membres inférieurs, turgescence jugulaire Nodules rhumatoïdes Poids, taille, amaigrissement récent, température, labstix, tension artérielle Rhinorrhée, douleur sinusienne, adénopathie Toux, expectoration, auscultation Palpation abdominale Etat cutané

Les vaccinations chez l’immunodéprimé : maladie auto-immune, traitement immunosuppresseur Mise à jour des vaccinations : ≥ 2 semaines avant le début de la biothérapie pour les vaccins inactivés Pas d’interruption du traitement pour les rappels Si pas de varicelle connue : faire dosage des Ac Si Ac- : vacciner avant initiation de la biothérapie Vaccins recommandés : Ceux du calendrier vaccinal de l’adulte : DTP + Coq selon l’âge Pneumocoque et grippe Vaccination contre la grippe : Tous les ans (grippe = risque de la grippe + risque de surinfection) Vaccination contre le pneumocoque : vaccination séquentielle recommandée : Prevenar13® Puis Pneumo23® Intervalle ≥ 2 mois ≥ 2 mois PCV13 PPV23 PREVENAR 13 PNEUMO 23 HCSP 2012http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/hcspr20120712_vaccinationimmunodeprime.pdf.

La vaccination anti-pneumococcique chez l’immunodéprimé 2 vaccins différents 1 3 4 5 2 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F 8 20 10A 33F 22F 11A 12F 15B 17F 9N 6A Prevenar 13 Pneumo 23 Vaccin polyosidique conjugué (antigène osidique lié à une protéine) Vaccin polyosidique Réponse B (anticorps) T indépendante Réponse B et T dépendante Pas de mémoire vaccinale Pas d’effet du rappel Mémoire immunitaire Impact du rappel Jackson LA. Vaccine. 2013 Aug 2;31(35):3594–602. Perry LM. Curr Rheumatol Rep. 2014 Aug;16(8):431.

La vaccination anti-pneumococcique : effet booster de la double vaccination = Immunogénicité limitée Pneumo 23 Prevenar 13 ✚ = Diminution de l’effet Prevenar Pneumo 23 Prevenar 13 ✚ = Schéma optimal PCV13 PREVENAR 13 PPV23 PNEUMO 23 PPV23 PNEUMO 23 ? ≥ 2 mois 5 ans Jackson LA. Vaccine. 2013 Aug 2;31(35):3594–602.

Calendrier simplifié des vaccinations Quels changements par rapport aux recommandations en population générale ? Âge approprié BCG Diphtérie-tétanos-Poliomyélite Coqueluche Haemophilus influenzae de type B (HIB) Hépatite B Penumocoque Meningocoque C Rougeole-Oreillons-Rubéole Papillomavirus humain (HPV) Grippe Naissance 2 mois 4 mois 11 mois 12 mois 16-18 mois 6 ans 11-13 ans 14 ans 25 ans 45 ans 65 ans et + BCG contre-indiqué vaccin obligatoire, rappel tous les 20 ans Prévenar + pneumo23, puis rappel pneumo23 tous les 5 ans ???? ROR contre-indiqué Vaccin anti-grippal inactivé conseillé 1 fois par an Tous les ans http://www.inpes.sante.fr/10000/themes/vaccination/calendrier/calendrier-vaccination.asp

Les vaccinations chez l’immunodéprimé : maladie auto-immune, traitement immunosuppresseur Vaccins vivants : BCG, ROR, fièvre jaune, varicelle, grippe (vaccin nasale) Contre-indiqués en cas de traitement immunosuppresseur : Immunosuppresseurs synthétiques dont MTX Biomédicament Corticothérapie ≥ 10 mg prednisone ≥ 2 semaines ou bolus ≤ 3 mois Vaccination ou mise à jour avec vaccins vivants : ≥ 2 semaines avant le début du traitement immunosuppresseur ≥ 3 mois après arrêt du traitement immunosuppresseur si le traitement est déjà instauré (≥ 6 mois pour le rituximab) Pour les patients vaccinés devant retourner en zone d’endémie de la fièvre jaune et recevant un immunosuppresseur : Doser les anticorps anti-amariles : Si titre protecteur, le patient est dispensé de vaccination Sinon… vaccination après arrêt du traitement HCSP 2012 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/hcspr20120712_vaccinationimmunodeprime.pdf.

Problème = acceptabilité de la vaccination par les patients - rhumatismes inflammatoires ? Évalué dans deux études au Royaume-Uni : 50 à 80 % d’acceptation du vaccin contre la grippe (saisonnière) < 50 % d’acceptation de la vaccination anti-pneumococcique Éléments à rappeler Le risque de déclenchement d’une poussée de la maladie après une vaccination est théorique et n’a jamais été montré dans les études Le risque infectieux est élevé au cours des rhumatismes inflammatoires Indépendamment des traitements , en particulier le risque d’infection respiratoire Plusieurs traitements augmentent le risque infectieux (surtout les corticoïdes) La survenue d’une infection sévère imposera l’interruption de certains traitements (biomédicaments), engendrant un risque de reprise évolutive de la maladie L’efficacité des vaccins persiste même chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (bien qu’un peu réduite) Risque relatif d’hospitalisation pour infections dans la PR avant la biothérapie (registre NOAR sur 16 503 patients/année ) = 2,7 en moyenne Doe S. Rheumatology 2007; 46:716–7 Fahy WA. Rheumatology 2006; 45:912–3 Franklin J et al. Ann Rheum Dis 2007; 66 : 308-312

Efficacité vaccinale chez les patients atteints de rhumatisme inflammatoire Sous anti-TNF Pas de différence significative de la réponse vaccinale chez les patients sous anti-TNF + MTX comparés aux patients sous MTX en monothérapie Résultats contradictoires dans la comparaison des patients sous anti-TNF vs témoins sains : Tendance à la réduction du nombre de souches vis-à-vis desquelles une réponse est obtenue Rituximab Pas de diminution des titres d’anticorps à court terme contre le tétanos, influenza, pneumo… Aucune donnée au long cours Plusieurs essais récents : Bonne réponse aux injections de rappel vaccinal Abatacept Très peu de données 1 étude montre une diminution de la réponse immune après vaccination contre tétanos et pneumo Tocilizumab Des données récentes ne semblent pas montrer de diminution de l’efficacité des vaccins pneumococcique et grippal sous TCZ (1) 1. Mori S et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:1362-6 Mori S et al .Ann Rheum Dis 2012; 71:2006-10

Le bilan pré-thérapeutique : examens complémentaires (1) 1) Bilan biologique standard Hémogramme VS, CRP Ionogramme sanguin Créatininémie Transaminases Bilan lipidique (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol et triglycérides) (tocilizumab) Electrophorèse des protéines sériques Dosage pondéral des Ig (rituximab) AAN .

Le bilan pré-thérapeutique : examens complémentaires (2) 2) Détection des infections latentes Sérologies Hépatite B, Hépatite C, VIH La recherche d’une tuberculose latente par un test intradermique (IDR) à 5 unités de tuberculine ou par des tests à l’interféron (IGRA Interferon Gamma Release Assay) est nécessaire L’induration de l’IDR doit être mesurée dans les 48 à 72 heures Si induration > 20mm → Rifinah Si entre 5 et 10 mm → IGRA Si - : pas de traitement Fiches du CRI, 2013

Le bilan pré-thérapeutique : examens complémentaires (3) 3) Bilan radiologique et ECG Cliché thoracique de face et profil Une exploration dentaire et sinusienne peut être utile ECG de départ après 50 ans?

Suivi Il doit se faire en concertation avec le patient, son médecin traitant et les différents acteurs pouvant intervenir avec lui (diététicienne, kinésithérapeute, ergothérapeute, assistante sociale, podologue, infirmière libérale, différents spécialistes médicaux ou chirurgicaux) Le patient doit être au centre du système, parfaitement informé, avec des soignants connaissant bien ses forces et ses faiblesses Programme ETP

L’éducation thérapeutique Difficile à concevoir hors des structures hospitalières compte tenu des modalités ou de l’absence de modalités de financement Pourtant, l’éducation thérapeutique a apporté la démonstration de son intérêt dans les maladies chroniques Appliquée aux rhumatismes inflammatoires, permet : D’apprécier les connaissances et la compréhension du patient sur sa maladie et son traitement D’apprendre au patient les signes d’alerte qui doivent le conduire à contacter son médecin, son rhumatologue référent ou l’équipe hospitalière D’apprendre au patient à gérer lui même les évènements mineurs (ex : sauter une administration de médicament en cas de situation à risque) De lever des inquiétudes inutiles quant au traitement, à la vaccination…

L’éducation thérapeutique partagée ? L’infirmière « éducatrice » Kiné Assistante sociale Diététicienne.. Le rhumatologue hospitalier Le patient Le rhumatologue référent Le médecin traitant La famille Sans financement si possible…

Suivi : tolérance Il se fait à chaque administration du médicament en perfusion ou par voie sous-cutanée par l’équipe soignante ou le patient à tout moment, en cas d’événement inattendu Evénements indésirables lors de la dernière administration Evénements inter-administration (voie IV) ou depuis la dernière visite (voie SC) : infectieux, autre Modification thérapeutique Eléments de la visite pré-biothérapie

Suivi biologique sous TCZ SC Paramètres Fréquence - Contrôle Neutrophiles Plaquettes 4 à 8 semaines après le début du traitement Puis conformément aux bonnes pratiques cliniques ALAT/ASAT Toutes les 4 à 8 semaines, pendant les 6 premiers mois de traitement Puis toutes les 12 semaines Paramètres lipidiques 4 à 8 semaines après le début de traitement Puis conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies RCP RoActemra

Suivi biologique sous anti-TNF Demander un dosage tous les trimestres Hémogramme Transaminases Goeb V et al Conseil d’utilisation des traitements anti-TNF et recommandations nationales de bonne pratique labellisées par la Haute Autorité de santé française . Rev du rhum 80 (2013 )459-466

Suivi : efficacité Durée de l’efficacité en semaines depuis la dernière administration (exemple : 4 sem./4, 6 sem./8 etc…) : rechercher un effet de fin de dose DAS 28 ou SDAI ou CDAI

Indices d’activité en pratique (1) Elaboration de critères d’activité composites DAS28 (disease activity score) : le plus utilisé Nombre articulations douloureuses/28 Nombre articulations gonflées/28 EVA patient VS DAS 28 = [0,56 x √ (NAD)] + [0,28 x √ (NAG)] + [0,7 x Ln(VS)] + [0,014 x (EVA patient)] DAS 28 CRP de plus en plus utilisé en pratique Rémission Faible Modérée Sévère 2,6 3,2 5,1 Prevoo MLL, Arthritis Rheum, 1995

Évaluation de la réponse thérapeutique+++ Le DAS28 en pratique Évaluation de la réponse thérapeutique+++ Variation DAS28 > 1,2 0,6-1,2 < 0,6 DAS28 actuel < 3,2 Bonne réponse 3,2-5,1 Réponse modérée > 5,1 Pas de réponse Van Gestel AM et coll, Arthritis Rheum, 1998;41:1845

Indices d’activité en pratique (2) SDAI (Simplified Disease Activity Index) SDAI = NAD (sur 28) + NAG (sur 28) + EVA patient (0-10, en cm) + EVA médecin (0-10, en cm) + CRP (mg/dl) Rémission Faible Modérée Sévère 3,3 11 26 CDAI (Clinical Disease Activity Index) SDAI = NAD (sur 28) + NAG (sur 28) + EVA patient (0-10, en cm) + EVA médecin (0-10, en cm) Rémission Faible Modérée Sévère 2,8 10 22 Smolen, Rheumatology, 2003

Adaptation posologique en cas d’effets indésirables hépatiques Valeur des ALAT/ASAT RoACTEMRA IV Conduite à tenir RoACTEMRA SC Conduite à tenir > 1 à 3 x LSN Modifier la dose du MTX associé, si approprié. En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle réduire la posologie de RoACTEMRA® à 4 mg/kg ou interrompre RoACTEMRA jusqu’à la normalisation de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT). Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction de l’état clinique Modifier la dose du DMARD associé, si approprié. En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle réduire la fréquence d’injection RoACTEMRA à une injection toutes les 2 semaines ou interrompre RoACTEMRA jusqu’à la normalisation de l’ALAT ou de l’ASAT. Réinstaurer le traitement à la posologie d’une injection par semaine ou toutes les 2 semaines, en fonction de l’état clinique > 3 à 5 x LSN (confirmée par des dosages répétés) Interrompre le traitement par RoACTEMRA® jusqu’à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-dessus pour les valeurs > 1 à 3 LSN. En cas d’augmentations persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par RoACTEMRA® > 5 x LSN Arrêter le traitement par RoACTEMRA® RCP RoActemra

Adaptation posologique en cas d’effets indésirables hématologiques Nombre de neutrophiles (cellules x 106/L) RoACTEMRA IV Conduite à tenir RoACTEMRA SC Conduite à tenir > 1 000 Maintenir la dose recommandée > 500 < 1 000 Interrompre le traitement par RoACTEMRA®. Lorsque les neutrophiles sont supérieures à 1 000 x 106/L, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l’augmenter à 8 mg/kg, si l’état clinique le permet. Interrompre le traitement par RoACTEMRA® Lorsque les neutrophiles sont supérieures à 1 000 x 106/L, réinstaurer le traitement par RoACTEMRA® à la posologie d’une injection toutes les 2 semaines et l’augmenter à une injection par semaine, si l’état clinique le permet < 500 Arrêter le traitement par RoACTEMRA® RCP RoActemra

Adaptation posologique en cas d’effets indésirables hématologiques Numération plaquettaire (cellules/µl) RoACTEMRA IV Conduite à tenir RoACTEMRA SC Conduite à tenir 50 000 à 100 000 Interrompre le traitement par RoACTEMRA®. Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µl, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l’augmenter à 8 mg/kg, si l’état clinique le permet. Interrompre le traitement par RoACTEMRA® Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µl, réinstaurer le traitement à la posologie d’une injection toutes les 2 semaines et l’augmenter à une injection par semaine, si l’état clinique le permet < 50 000 Arrêter le traitement par RoACTEMRA® RCP RoActemra

Réactions au site d’injection TCZ SC Au cours de la période contrôlée de 6 mois de l’étude SC-I, la fréquence des réactions au site d’injection a été de 10,1 % (64/631) et de 2,4 % (15/631) respectivement avec RoACTEMRA® sous-cutané et le placebo sous-cutané (groupe RoACTEMRA® intraveineux) injectés une fois par semaine. Ces réactions au site d’injection (comprenant érythème, prurit, douleur et hématome) ont été d’intensité légère à modérée. La majorité d’entre elles s’est résolue sans traitement et aucune n’a nécessité l’arrêt du traitement RCP RoActemra

Administration –posologie- adaptation TCZ SC Par voie sous-cutanée une fois par semaine La posologie recommandée est de 162 mg, soit la totalité de la seringue préremplie Il est possible de diminuer cette posologie à 162 mg toutes les 2 semaines dans certaines conditions particulières (voir chapitre Effets indésirables et prise en charge) Le médecin doit évaluer l’aptitude du patient à être traité par voie sous-cutanée à domicile et l’informer de la nécessité de prévenir un professionnel de santé s’il présente des symptômes d’une réaction allergique avant l’administration de la dose suivante. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de réactions allergiques graves Après une formation appropriée à la technique sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter RoACTEMRA® SC si le médecin les considère aptes à le faire Passage de la formulation RoACTEMRA® SC : les patients passant de la formulation IV à la formulation SC doivent recevoir leur 1ère administration à la date prévue de la prochaine dose IV, sous la supervision d’un professionnel de santé qualifié RCP RoActemra