Stratégie thérapeutique dans la PR Anne ROUDAUT et Alain SARAUX Brest

PLAN Principe général de la prise en charge de la PR selon les recommandations T2T (treat to target) Prise en charge des patients par étapes selon les recommandations de la SFR Traitement initial de la PR Traitement en cas d’insuffisance de réponse au méthotrexate Traitement en cas d’insuffisance de réponse au traitement biologique

Principe général de la prise en charge d’une PR Faible activité de la maladie Rémission Rémission maintenue Faible activité maintenue Adapter le traitement à l'activité de la maladie Mesurer l'activité de la maladie à l'aide d'un critère composite tous les 1 à 3 mois Adapter le traitement si l'objectif n'est pas maintenu Contrôler l'activité de la maladie tous les 3 à 6 mois Objectif Objectif alternatif (polyarthrite rhumatoïde ancienne) Polyarthrite active Radiographie Si progression changement thérapeutique Smolen JS, et al. T2T. Ann Rheum Dis 2010;69(4):631-7

Recommandations de la SFR pour la prise en charge de la PR Stratégies thérapeutiques dans la PR débutante Diagnostic de PR (cf critères classification) ACR-EULAR Initiation du MTX Association avec des glucocorticoïdes sur une courte durée Initiation de la sulfasalazine ou leflunomide Réponse à 3 mois et objectifs atteints dans les 6 mois Poursuite du traitement Passage en phase II Oui Non + Pas de contre-indication au MTX Contre-indication au MTX Phase I Gaujoux-Viala C. et al. Rev Rhum 2014;81(4):303-312

Les questions non résolues Les points clés Poser précocement le diagnostic de PR (ACR/EULAR) Débuter le méthotrexate ou son alternative Associer une courte corticothérapie selon l’activité de la maladie Fixer un objectif avec le patient Faire un suivi serré avec, pour objectif, la rémission ou la faible activité sans évolution radiographique à 6 mois Les questions non résolues Quelle définition de la rémission ? Que faire en cas de doute sur la présence de synovite ? Que faire en cas de discordance avis du médecin-avis du patient sur l’existence d’une rémission ? Que faire quand il persiste une ou quelques synovites : place des infiltrations ?

Quelle définition de la rémission ? ACR : au moins 4 parmi les 5 items suivants. Raideur matinale < ou = 15, absence de douleur à l’interrogatoire, absence de douleur à la palpation, absence de synovite, VS normale  Rémission DAS28 < 2,6 Rémission CDAI : nombre d’articulations douloureuses à la pression (sur 28), appréciation globale de l’activité par le patient (EVA 0-10, en cm), appréciation globale de l’activité par le médecin (EVA 0-10, en cm) : rémission = CDAI < 2,8 Rémission SDAI : somme algébrique de 5 paramètres. Nombre d’articulations douloureuses (28 articulations) et de synovites (28 articulations), évaluation globale du patient et du thérapeute sur une EVA, CRP : rémission = SDAI < 3,3 RAPID3 : triple évaluation par le patient. Evaluation globale, évaluation fonctionnelle, évaluation de la douleur sur une échelle visuelle de 0 à 10) ≤ 1 MDA : activité de la maladie minimale selon l’Omeract Rémission Clinique selon la FDA : rémission clinique complète et ACR70 incluses PAS/PAS-II : échelle d’activité selon le patient < 1,25 MD Rémission : évaluation globale du praticien sur une échelle visuelle de 0 à 10 cm < 0,3 Critères l’EULAR/ACR : ≤  1 une articulation douloureuse, ≤  1 une articulation gonflée, CRP  ≤  10 mg/l, évaluation globale du patient ≤ 1/10     

Quelle proportion de patients atteint la rémission ? 1 840 patients de la cohorte CATCH Obtention de la rémission booléenne : 633 (34 %) Facteurs associés à la non rémission persistante Le sexe féminin La douleur importante Le délai d’obtention de la rémission Ce qui suggère Qu’il est envisageable de viser la rémission mais que la rémission booléenne n’est atteinte que chez un tiers des patients Qu'il faut trouver un moyen de pallier à la difficulté d’interprétation de certaines non rémissions expliquées par la douleur Les 1 840 patients de la cohorte CATCH ont été inclus. Obtention de la rémission : 633 (34 %) ont atteint la rémission booléenne, 759 (41 %) la rémission de pratique clinique, et 727 (39 %) la rémission SDAI rémission. Les facteurs associés à la non rémission persistante étaient : le sexe féminin, la douleur importante, le délai d’obtention de la rémission. Ce qui suggère : qu’il est envisageable de viser la rémission mais que la rémission boléenne n’est atteinte que chez un tiers des patients, qu’il faut trouver un moyen de pallier à la difficulté d’interprétation de certaines non rémissions expliquées par la douleur. Kurviva B, J Rheumatol 2014;41:2161-2166

Que faire en cas de doute sur la présence de synovite ? L’échographie est l’examen le plus logique car il permet d’explorer toutes les articulations Mode D est le plus important L’échographie est l’examen le plus logique car il permet d’explorer toutes les articulations. Le mode B ou D supérieur ou égal à un correspond à la définition OMERACT de la présence de synovite mais la plupart des échographistes s’accordent pour dire que le mode D est le plus important et que le grade 2 pourrait être une alternative logique en routine. Mais : S’il est démontré que la présence de synovite échographique à l’instauration d’un traitement est statistiquement prédictive du risque d’évolution radiographique (1). La pertinence de la synovite chez le patient suivi en routine en rémission (2-3) ne semble pas justifier d’intensifier le traitement puisque la moitié des patients gardent des synovites échographiquement alors qu’ils sont en rémission clinique. L’intérêt de leur identification pour décider de ne pas en revanche diminuer le traitement est en cours. 1- Dougados M, Ann Rheum Dis 2013;72(5):665-71 2-van der ven M et al. Arthritis & Rheumatology 2014;66(11)S51 3- Filipi N et al. Arthritis & Rheumatology 2014;66(11)S51

Que faire en cas de discordance avis du médecin-avis du patient sur le diagnostic de rémission ? Existe-t-il une discordance et pourquoi (1) ? 428 PR consécutives Rémission booléenne : 2 patients dépressifs et 2 anxieux Sans rémission booléenne : 19 patients dépressifs et 13 anxieux En cas de discordance, rechercher dépression, anxiété et fibromyalgie Comme il est démontré que les synovites, la douleur à la palpation et la VS sont associées à la destruction articulaire Remplacer l’EVA patient par une EVA médecin en cas de dépression ou fibromyalgie (ou DAS trois points) Le taux de rémission booléenne passe ainsi de 16,5 % à 45,4 % dans le registre DANBIO (2) Existe-t-il une discordance et pourquoi (1)? Pour évaluer l’effet de dépression, anxiété, fatigue, et fibromyalgia (FM) sur le statut de rémission : 428 PR consécutives 87 (20 %) avec une rémission DAS28-VS dont 32 (37 %) en rémission booléenne Dans le groupe rémission booléenne: 2 patients dépressifs et 2 anxieux. Dans le groupe sans rémission booléenne: 19 patients dépressifs et 13 anxieux. Patient's global assessment et dépression sont des facteurs indépendants de la rémission booléenne. En cas de discordance entre des signes objectifs et la perception du patient, rechercher dépression, anxiété et fibromyalgie avant d’intensifier le traitement. On sait que l’avis global du patient explique 10 % des non rémissions et 20 % des faibles niveaux d’activité non atteints (2). Que faire? Comme il est démontré que les synovites, la douleur à la palpation et la VS sont associées à la destruction articulaire, un moyen simple est de remplacer l’EVA patient par une EVA médecin en cas de dépression ou fibromyalgie. Le taux de rémission boléenne passe ainsi de 16,5 à 45,4% dans le registre DANBIO (3). 1- Inanc N et al. J Rheumatol 2014;41(9):1755-60 2- Hetland ML T, Arthritis & Rheumatology 2014;66(11)S448

Que faire quand il persiste une seule synovite : place des infiltrations ? Etude CIMESTRA 160 patients Béthamethasone jusqu’à 4 articulations par visite 1 373 articulations traitées en 2 ans A 1 et 2 ans 62,3 % (IC 95 % : 58,1 % à 66,9 %) et 55,5 % (IC 95 % : 51,1 % à 60,3 %) des articulations injectées n’ont pas récidivé La plus longue durée de rémission est aux IPP (73,7 % en rémission à 2 ans) Les infiltrations sont une alternative raisonnable à la corticothérapie Etude CIMESTRA menée sur 160 patients. Béthamethasone jusqu’à 4 articulations par visite. 1 373 articulations traitées en 2 ans. Dont 531 infiltrées 2 fois et 262 infiltrées 3 fois. Résultats : A 2, 4 et 6 semaines, 50,0 %, 58,1 % et 61,7 % des patients en bonne réponse EULAR. A 1 et 2 ans 62,3 % (IC 95 % = 58,1 % à 66,9 %) et 55,5 % (51,1 % à 60,3 %) des articulations injectées n’ont pas récidivé. La plus longue durée de rémission est aux IPP (73,7 % en rémission à 2 ans). Le résultat est meilleur pour ceux qui ont eu 1 injection : 56,6 % (53,7 % à 59,8 %) guérie à 2 ans, vs 2 injections [43,4 % (38,4 % à 49,0 %)] ou 3 [ 31,3 % (25,0 % à 39,3 %)]. Les infiltrations sont une alternative raisonnable à la corticothérapie. Hetland ML et al. CIMESTRA study group. Ann Rheum Dis. 2012;71(6):851-6

Recommandations de la SFR pour la prise en charge de la PR Stratégies thérapeutiques dans la PR en insuffisance de réponse au MTX Echec pour inefficacité ou intolérance en phase I Ajout d’un traitement biologique (anti-TNF ou abatacept ou tocilizumab ou rituximab Echec Changement pour un 2e traitement de fond synthétique : LEF, SSZ, MTX seul ou en association Réponse à 3 mois et objectif atteint dans les 6 mois Poursuite du traitement Passage en phase III Oui Non Présence de facteurs prédictifs de sévérité de PR Absence de facteurs prédictifs de sévérité de PR Phase II Facteurs prédictifs de sévérité : atteinte ou progression struturale, activité clinique et/ou biologique élevée, taux élevé des auto-anticorps FR/ACPA Rituximab : antécédent personnel de lymphome, tuberculose latente avec impossibilité de chimioprophylaxie, risque élevé de tuberculose, antécédent personnel de sclérose en plaque, antécédent personnel de cancer de moins de 5 ans Gaujoux-Viala C. et al. Rev Rhum 2014;81(4):303-312

Les questions non résolues Les points clés Tous les biologiques sont sur un pied d’égalité Ils sont proposés en cas d’échec du MTX et en présence de signes de gravité Les questions non résolues Nous n’avons de comparaison qu’entre Abatacept et adalimumab (étude de non infériorité) Tocilizumab et adalimumab (étude de supériorité mais sans méthotrexate associé) On considère en routine que tous les produits sont d’efficacité quasi-comparables en association au méthotrexate

Réponses ACR20, ACR50,or ACR70 (%) Proportions de patients (%) Les comparaisons face face 29 85 141 197 253 309 365 449 533 617 729 20 40 60 80 100 Abatacept SC Adalimumab Réponses ACR20, ACR50,or ACR70 (%) ACR 20 ACR 50 ACR 70 ACR 90 Jour de la visite 2 3 4 5 6 DAS28-CRP (moyenne) Réponses HAQ (%) Proportions de patients (%) Etude AMPLE (2) Proportions de patients en rémission DAS28 ou faible activité de la maladie à S24 (Population en ITT) Etude ADACTA (1) 10,5 39,9 19,8 51,5 0 to < 2,8 (rémission) > 2,8 to < 10 (LDA) 10 20 30 40 Adalimumab (n = 162) Tocilizumab (n = 163) Patients (%) p < 0,0001 P < 0.0001 1. Gabay C, et al; ADACTA Study Investigators. Lancet. 2013;381(9877):1541-50 2. Schiff M, et al. AMPLE trial. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):86-94

Recommandations de la SFR pour la prise en charge de la PR Stratégies thérapeutiques dans la PR en insuffisance de réponse à une biothérapie Echec pour inefficacité ou intolérance en phase II Changement du traitement biologique par un 2e anti-TNF ou abatacept ou tocilizumab ou rituximab Réponse à 3 mois et objectif atteint dans les 6 mois Poursuite du traitement Oui Non Phase III Gaujoux-Viala C. et al. Rev Rhum 2014;81(4):303-312

Mais alors quel biologique ? En cas D’échec du méthotrexate D’échec d’un premier biologique D’échec d’un second biologique Les biologiques sont sur un pied d’égalité… Avec le choix de voie sous cutanée pour trois mécanismes d’action différents (anti-TNF, abatacept, tocilizumab), les études de stratégie nous aident-elles à choisir? La question reste ouverte

Conclusion Le traitement de la PR est aujourd’hui bien codifié Il persiste quelques zones d’ombre pour lesquelles nous avons des réponses partielles La rémission s’évalue cliniquement L’échographie peut être une aide ponctuelle En cas de fibromyalgie, on peut remplacer l’EVA patient par une EVA médecin En cas de synovite, l’infiltration reste un bon traitement La proportion de patients qui atteignent la rémission parait très liée (1) Au respect des recommandations A la disponibilité des traitements biologiques dans le pays 1- Putrik P, Arthritis & Rheumatology 2014;66(11)S467