Révision clinique du syndrome SHORT associé à des mutations du gène PIK3R1: recommandations pour la recherche génétique et le suivi Magali Avila, David A Dyment, Jørn V. Sagen, Judith St-Onge, Ute Moog, Brian H.Y. Chung, Sahar Mansour, Assunta Albanese, Sixto Garcia, David Ortiz Martin, Ainhoa Abad Lopez, Tor Claudi, Rainer König, Susan M. White, Sarah L. Sawyer, Jon A. Bernstein, Leah Slattery, MS, Rebekah K. Jobling, Grace Yoon, Martine Le Merrer, Bernard Le Luyer, Delphine Héron, Michèle Mathieu- Dramard, Pierre Bitoun, Sylvie Odent, Jeanne Amiel, Julien Thevenon, Martine Laville, Yves Reznik, Cédric Fagour, Marie-Laure Nunes, Dorothée Delesalle, Sylvie Manouvrier, Olivier Lascols, Frédéric Huet, Christine Binquet, Laurence Faivre, Jean-Baptiste Rivière, Corinne Vigouroux, Pål Rasmus Njølstad, A. Micheil Innes, Christel Thauvin-Robinet. 8 ème ASSISES DE GENETIQUE HUMAINE ET MEDICALE Lyon, 3-5 février 2015

Le syndrome SHORT Acronyme SS S: petite taille (Short stature) HHH H: Hyperlaxité articulaire et/ou Hernie inguinale O O: énophtalmie (Ocular depression) R R: anomalie de Rieger (dysplasie irido-cornéenne) T T: retard à l’éruption des dents (Teething delay) Aarskog et al Bonnel et al Koenig et al Gorlin et al. 1975Lipson et al. 1989Toriello et al Schwingshandl et al Sorge et al. 1996Reardon et al. 2008

Objectifs / Patients / Méthodes Révision clinique du syndrome SHORT suite à la découverte du gène causal PIK3R1 – Critères diagnostiques pour guider l’analyse moléculaire du gène PIK3R1 – Recommandations de suivi et de prise en charge 32 patients (8 nouveaux) / 24 familles différentes – 19 cas sporadiques et 13 cas familiaux – 4 faux-sens (27 cas), 4 mutations tronquantes (4 cas) et 1 délétion en phase (1 cas) – Hot-spot mutationnel chez 16 familles (23 cas): c.1945C>T; p.Arg649Trp

Aspect progéroïde de la face: 27/31 cas Aspect progéroïde des mains: 2/27 cas (Dyment et al.) Peau transparente et veines visibles: 19/26 cas Lipoatrophie dans 26/29 cas Lipoatrophie partielle ou généralisée Absence d’hypertriglycéridémie: 18/18 cas BMI <3 ème percentile: 22/29 cas RCIU: 22/26 cas Pas de déficience intellectuelle sauf 3 cas Retard de langage: 14/27 cas Surdité (5 cas) / Malformation cardiaque (3 cas) Malformation rénale (2 cas) Autre atteinte clinique

Atteinte métabolique Insulino-résistance : 13/17 cas – Diabète à l’adolescence ou à l’âge adulte (≥ 15ans): 9/14 cas => Haut besoin en insuline > 1,5 U/kg/j – SOPK: 5/5 cas (9 femmes post-pubères) 3 patients mutés présentant une insulino-résistance syndromique avec lipoatrophie: « non SHORT »

Acronyme SHORT Au moins 4 des 5 signes de l’acronyme: 11/21 cas (52%) – Retard de croissance ( < - 2 DS): 25/31 cas (S) – Enophtalmie: 27/27 cas (O) – Retard à l’éruption dentaire: 20/20 cas (T) – Hyperlaxité articulaire et/ou Hernie inguinale: 10/29 cas (H) – Anomalie de Rieger: 13/30 cas (R) – Absence d’anomalie de Rieger: Anomalie de la chambre antérieure: 5/16 cas – Troubles de la réfraction: 12/24 cas

Conclusion : Critères diagnostiques 5 critères majeurs 4 critères majeurs et 2 critères mineurs 1 critère majeur et une histoire clinique familiale d’un apparenté du 1 er degré compatible avec un syndrome SHORT Critères majeurs 1 – RCIU < 10 ème percentile 2 – Retard de croissance post natal (taille < -2DS) 3 – Lipoatrophie avec dosage normal des triglycérides 4 – Anomalie de la chambre antérieure (dont anomalie de Rieger) 5 – Dysmorphie faciale 6 – Résistance à l’insuline ou diabète Critères mineurs 1 – Retard à l’éruption des dents 2 – Peau transparente, frippée avec des veines visibles 3 – Retard de langage 4 – Hyperlaxité articulaire 5 – Hernie inguinale 6 – Hypermétropie

Conclusion : Recommandations de suivi et de prise en charge GH dans le cadre d’un non rattrapage statural à 4 ans suite à un RCIU – GH peut aggraver une résistance à l‘insuline préexistante – Nouvelles études nécessaires pour conclure sur l’utilisation de la GH Au diagnosticSuivi - Examen ophtalmologique - Dépistage d’une surdité - Glycémie et insulinémie à jeun +/- HGPO (selon l’âge) - Echographie cardiaque - Echographie abdominale (anomalies rénales) - Bilan lipidique à jeun - Glycémie et insulinémie à jeun, HbA1c tous les ans - HGPO tous les 5 ans si absence d’apparition de diabète - Chez les femmes, échographie pelvienne pour rechercher un SOPK - Dépistage d’une surdité - Suivi de la croissance staturo- pondérale - Suivi du développement psychomoteur (langage ++)

Remerciements INSERM, UMR_S938 Centre de Recherche Saint Antoine, Paris Dr Auclair, Dr Caron-Debarle, Dr Lascols, Dr Vigouroux Equipe GAD EA 4271 –IFR Santé STIC- Université de Bourgogne, Dijon Pr Olivier-Faivre, Pr Thauvin-Robinet, Dr Thevenon, Pr Huet, Dr Rivière, L Duplomb, J St-Onge Cliniciens Pr Petit (Dijon) Dr Le Merrer (Necker, Paris) Dr Héron (La Pitié, Paris) Dr Mathieu-Dramard (Amiens) Pr Odent (Rennes) Pr Manouvrier (Lille) Dr Delesalle (Valenciennes) Dr Moog (Germany) Dr Le Luyer (Le Havre) Dr Bitoun (Bondy) Pr Laville (Lyon) Pr Reznick (Caen) Dr Nunes (Bordeaux) Department of Genetics of Ottawa & Calgary, Canada Dr Dyment, Dr Micheil Innes K.G. Jebsen Center for Diabetes Research, Department of Clinical Science, University of Bergen, Norway Dr Jorn V. Sagen, Pr Pal Rasmus Njolstad Centre d’Investigation Clinique - Epidemiologique Clinique / essais cliniques du CHU de Dijon Pr Binquet