Thrombophilie (prédisposition aux thromboses) Constitutionnelles - Antithrombine (0,05%): inactive le facteur Xa et la thrombine (IIa) - Protéine C (0.5%) et protéine S (0,5%): le complexe PC/PS inactive le facteur VIIIa et le facteur Va - Facteur V Leiden (hétérozygote, homozygote) - Facteur II G20210A (hétérozygote, homozygote) - Autres mutations (VII, fibrinogène, ...) - Hyper-homocystéinémie - Association possible de 2 anomalies constitutionnelles Acquises +++ - anticoagulant circulant de type anti phospholipides (type lupique) - autres conditions

Héparine standard Héparine standard Héparine calcique SC Calciparine® - Bolus de 5000 UI - puis 20 UI/Kg/heure en perfusion continue à la pompe - 1er contrôle 6 heures après le début - TCA 2 à 3 fois le témoin - Anti-Xa héparinémie si besoin (entre 0,2 et 0,6 UI/ml) - Plaquettes Héparine calcique SC Calciparine® Dose initiale 500 UI/Kg/jour répartie en 2 ou 3 injections SC par jour - 1er contrôle entre les 2 premières injections - TCA - Anti-Xa héparinémie

Héparine non fractionnée Héparine (HNF), héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et anti Xa spécifique DCI PM (Da) Ratio Anti Xa/ Anti IIa Héparine non fractionnée 15000 1 Enoxaparine (HBPM) Lovenox ® 4200 2,5 - 3 Daltéparine Fragmine ® 6000 2,5 Tinzaparine Innohep ® 6750 2 Fondaparinux (anti Xa spécifique) Arixtra® 1725 Anti Xa spécifique

Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) 5 médicaments Caractéristiques très différentes du fait de leur PM et du ratio effet anti Xa/ anti IIa Indications différentes en fonction des HBPM Globalement même contre-indication et précautions d’emploi Elimination par voie rénale (attention à surdosage si IR même minime, sujet âgé avec anomalie de clearance de la créatinine) N’augmente que très modérément le TCA Surveillance par anti Xa en fonction de l’indication et de critères de risque de surdosage (insuffisance rénale modérée, personne âgée, poids très bas ou élevé, …) En thérapeutique pour thrombose, activité anti-Xa entre 0,5 et 1 UI anti Xa/ml (mais petites variations d’un produit à l’autre)

Héparine de bas PM (HBPM) et anti-Xa spécifique Enoxaparine = Lovenox® Préventif: 4000 U/jour en 1 SC - Curatif : 200 U/kg/jour en 2 SC - Plaquettes - Surveillance si risque particulier - Anti-Xa (0,5 à 1 IU) Tinzaparine = Innohep® Préventif: 2500 ou 4500 U/jour en 1 SC - Curatif: 175 U/kg/jour en 1 SC - Anti-Xa Fondaparinux = Arixtra® Préventif: 2,5 mg/jour en 1 SC - Curatif: 7,5 mg pour poids entre 50 et 100 Kg (5 mg si P < 50 Kg) - Plaquettes ? - Surveillance anti-Xa (Fondaparinux) si risque particulier ? (0,9 à 1.7 IU)

Attention au risque de thrombopénie à l’héparine Possible avec héparine, héparine sous-cutanée et héparines de bas PM Apparition entre 4 et 20 jours après introduction du traitement (pic de fréquence entre 7 et 10 jours) Immunisation contre le complexe héparine-facteur 4 plaquettaire (activation des plaquettes en présence de l’anticorps et d’héparine) Y penser devant baisse des plaquettes > 40% chez patient traités par HNF ou HBPM +++ Risque aggravation thrombose ou nouvelle thrombose (artérielles, veineuses, embolie pulmponaire, amputation, décès) Si doute, stop HNF et HBPM en urgence et remplacement par danaproïde sodique (Orgaran) sans attendre résultats des examens Test d’agrégations plaquettaires et recherche anti-PF4 Surveillance des plaquettes systématique à l’initiation du traitement par HNF ou HBPM +++

En cas de TIH Danaproïde sodique (Orgaran®) - anti Xa (rapport anti Xa/ anti IIa > 20) - Actif par l’intermédiaire de l’antithrombine Hirudine recombinante: - Lépirudine (Refludan®) ou Désirudine (Revasc®) Effet anti IIa sélectif - Difficile à adapter - Risque hémorragique Fondaparinux (Arixtra®) ? (pas d’AMM pour TIH) Diagnostic de TIH (cinétique de baisse des plaquettes sous héparine et de remontée des plaquettes à l’arret de l’héparine, résultats biologiques): Noter +++ sur le dossier; certificat pour le patient; ne pas réintroduire d’héparine

Antivitamine K (3) DCI 1/2 vie Acénocoumarol Sintrom® 8 heures Fluindione Comp à 20 mg Dose de départ 20 mg Préviscan® 31 heures Warfarine Comp à 2 ou à 5 mg Dose de départ 5 mg/jour Coumadine® 35 – 45 heures

Antivitamine K (4) Sensibilités individuelles - Métabolisme hépatique de la vitamine K fait intervenir le système des cytochromes P450. Certains polymorphismes peuvent expliquer une sensibilité exagérée au traitement AVK et interférences alimentaires - Apport alimentaire en vitamine K variable et va influencer l’action des AVK - Importance d’un régime équilibré avec une certaine constance en légumes verts riche en vitamine K (blette, chou frisé, épinard, choux de bruxelles, chou, fenouil, brocoli, …)

AVK et Interférences médicamenteuses Très nombreux médicaments capables d’interférer avec les AVK Attention à toute association médicamenteuse (Vidal) Suivi biologique plus rapproché lors de tout nouveau traitement Médicaments potentialisateurs Médicaments inhibiteurs

Médicaments potentialisateurs: - Déplacement de la fixation protéique (augmentation de la concentration de la fraction libre seule active) - Inhibition de l’absorption de la vitamine K alimentaire - Destruction de la flore intestinale synthétisant la vitamine K2 - aspirine, amiodarone, cimétidine, érythromycine, fluconazole, oméprazole, phénylbutazone, quinidine, stéroïdes anabolisants, tétracyclines, thyrozine, … - Risque hémorragique majoré avec molécule anticoagulante (héparine, HBPM, antifibrinolytiques, antiagrégants plaquettaires (aspirine, ticlopidine, clopidogrel, anti-inflammatoires non stéroïdiens) Médicaments inhibiteurs: - aziothiopirine, barbituriques, cholestyramine, cyclosporine, griséofuldine, rifampicine, … - alcool= plutôt inhibiteur, sauf en cas d’insuffisance hépatique

Contre-indications des AVK Contre-indications absolues - AVC hémorragiques - AVC thrombo-embolique récent - Neurochirurgie, trauma crânien récent - Hypertension sévère - Varices oesophagiennes - Diabète avec rétinopathie - Grossesse (1er et 3ème trimestre) - Anomalies hépatiques ou rénales sévères - Syndrome hémorragique - Troubles psychique grave - Non compliance

Surveillance INR (International Normalized Ratio) - Pour éviter l’influence des différents réactifs de laboratoire (nombreux réactifs différents pour le TQ) - Temps de Quick et prise en compte de la sensibilité du réactif dans le calcul de l’INR - ratio: 2 à 3 (TV, EP, valves cardiaques tissulaires, infarctus du myocarde, maladie valvulaire cardiaque, FA, … - ratio: 2,5 à 3,5 (valve cardiaque mécanique, thrombose avec ACC de type anti-phospholipides, …) Biologie décentralisée au domicile (?) Clinique d’anticoagulants (Italie, Allemagne, …)

Recommendations HAS pour les AVK 2008 Surdosage AVK sans syndrome hémorragique Accident hémorragique chez un patient traité par AVK même si pas de surdosage (ramener l’INR < 1,5) Chirurgie hyper urgence chez un patient traité par AVK même si pas de surdosage (ramener l’INR < 1,5 ou à 1,2 si neurochirurgie)

Surdosage d’AVK sans syndrome hémorragique

Surdosage AVK Hémorragies fatales: 1,2 à 5,6 pour valves mécaniques, 0,3 à 1,3% pour les FA Hémorragies intracrâniennes lors traitement AVK au long cours: 0,1 à 1,8 pour 100 patients/année Sans syndrome hémorragique Voir table précédente Avec syndrome hémorragique grave (HIC, hémorragie digestive, hématome musculaire important) - Urgence de corriger l’anomalie de la coagulation +++ sans attendre résultat INR (prélèvement hémostase juste avant injection) - PPSB 25 U/kg IV lente en 5 à 10 minutes (4 ml/mn) pour corriger immédiatement la coagulation - et Vitamine K 5 à 10 mg per os ++ ou IV lente car durée d’action du PPSB limité à 6 heures environ - Contrôle INR 30 minutes après PPSB Chirurgie en urgence et AVK si INR dans zone thérapeutique ou surdosage (fonction de l’urgence) - PPSB 25 U/kg en IV lente (correction de l’INR < 1,5 en 5 minutes) - et Vitamine K en IV lente

Thrombopénie sévère 1- Vérifier réalité de la thrombopénie surtout si pas de saignement (fausse thrombopénie à EDTA; agrégation des plaquettes par activation de la coagulation in vitro) 2- Plaquettes < 50.000/mm3; < 20.000/mm3; < 10.000/mm3 3- Thrombopénie isolée ou non biologiquement: Hémoglobine, hématocrite, VGM Leucocytes, formule sanguine, recherche de schizocytes, réticulocytes Hémostase (TQ, TCA, fibrinogène, FV) à la recherche d’une CIVD 4- Contexte clinique (chimiothérapie, cirrhose, polytraumatisme, cancer, infection bactérienne et/ou virale, …) et thérapeutique 5- Evaluation des signes hémorragiques (ecchymoses, purpura, hématomes sous-cutanée ou musculaires, bulles buccales (SG), hémorragies muqueuses, hémorragies au fond d’œil (SG), hémorragie méningée, … 6- Examen clinique générale (pouls, PA, température, adénopathies, hépatomégalie, splénomégalie, …)

Thrombopénie centrale Diminution des mégacaryocytes dans la moelle par aplasie ou par prolifération d’une autre lignée cellulaire Insuffisance médullaire globale (bi ou pancytopénie) - Carence en acide folique ou en vitamine B12 - Aplasie primitive ou toxique, leucémie aigue, leucémie aigue, métastase, myélome, myélofibrose, myélodysplasie Atteinte isolée des mégacaryocytes - Toxique (trométhoprime, phénylbutazone, chlorothiazide, …) - Virale (hépatites, rubéole, oreillons, rougeole, varicelle, …) - Alcoolisme aigu

Thrombopénie périphérique-1 Production de mégacaryocytes normaux souvent en nombre augmenté avec diminution majeure de la demi-vie des plaquettes aboutissant à une thrombopénie plus ou moins sévère Thrombopénies infectieuses virales (ATCD récents de rougeole, rubéole, varicelle, oreillons, mononucléose infectieuse, hépatites, HIV, parvovirus, CMV), bactériennes (le plus souvent dans le cadre d’une septicémie souvent associé à une CIVD; purpura fulminans; …) ou parasitaires (paludisme +++; autres parasites) Thrombopénie médicamenteuse (très nombreux médicaments possiblement impliqués; liste des médicaments du patient et vérification dans le Vidal). ATTENTION à thrombopénie à l’héparine +++ car gravité +++ (hémorragie et thrombose)

Thrombopénie périphérique-2 Thrombopénies immunes 1- Purpura thrombpénique auto-immun (PTAI; ex PTI) 2- Thrombopénie immune (Lupus érythémateux disséminé, syndrome d’Evans, leucémie lymphoides chroniques, syndrome des anti-phospholipides, …) 3- Coagulation vasculaire disséminée (thrombopénie de consommation; baisse du fibrinogène et du FV) 4- Thrombopénie des hypersplénismes (cirrhose +++) 5- Microangiopathies thrombotiques (MAT) et syndrome de Moschowitz (inclus aussi Helpp syndrome de la femme enceinte, syndrome hémoplytique et urémique) 6- Thrombopénies post-transfusionnelles (allo-immunisation après transfusion sanguine chez des femmes qui développent un anti-PLA 1

Thrombopénie périphérique-3 Purpura Thrombopénique Auto-Immun-1 Présence d’auto-anticorps dirigés contre les plaquettes entraînant une destruction rapide des plaquettes dans le système réticulo-endothéliale (rate +++, foie) Augmentation du nombre de mégacaryocytes normaux dans la moelle +++ Durée de vie très diminuée des plaquettes +++ Diagnostic d’exclusion +++ (Tests de recherche d’anticorps antiplaquettaires moyennement performants, délais de rendu des résultats, Coombs plaquettaire; MAIPA; anticorps fixés sur les plaquettes en cytométrie de flux) Idiopathique

Thrombopénie périphérique-4 Purpura Thrombopénique Auto-Immun-2 Eliminer les causes secondaires de thrombopénie Vérification des plaquettes sur tube citraté (tube d’hémostase) et de l’absence d’amas plaquettaire sur le frottis sanguin Reste de la NFS normale (sauf parfois anémie microcytaire par carence martiale) Si autre anomalie de la NFS, probable autre diagnostic +++ Absence de schizocytes sur le frottis sanguin Absence d’intoxication alcoolique et de syndrome grippal récent. Médicaments, grossesse, transfusion récente Négativité du Coombs érythrocytaire direct, bilan auto-immun

Thrombopénie périphérique-5 Purpura Thrombopénique Auto-Immun-3 Bilan - Hémogramme, frottis au microscope, myélogramme (parfois non fait, mai ?) - Hémostase (TQ, TCA, fibrinogène; complément si anomalie à la recherche d’une CIVD) - Test de Coombs érythrocytaire direct, Anticorps anti-nucléaires - Recherche d’anticorps anti-plaquettaires ? - Fonds d’œil à la recherche d’un saignement (SG +++, risque de cécité) -Evaluation des signes hémorragiques et des signes de gravité pour décision en urgence d’un traitement +++

Thrombopénie périphérique-6 Purpura Thrombopénique Auto-Immun-4 Traitement= pas de consensus Immunoglobulines intraveineuses 1 g/kg de poids sur 6 à 8 heures à éventuellement renouveler à J3 Corticothérapie (dose classique 1 mg/kg ou dose forte) Transfusions de plaquettes associées à IgG IV et à corticoides si accident hémorragique grave (hémorragie du SNC, hémorragie au fonds d’œil, autre hémorragie menaçante ou signes de gravité) Risque de récidive après remontée transitoire des plaquettes avec passage à la chronicité

Thrombopénie périphérique-7 Micro-Angiopathie Thrombotique Association d’une thrombopénie périphérique, d’une anémie hémolytique mécanique (schizocytes), d’une fièvre, d’une atteinte neurologique et rénale (tableau variable +++) Lésions endothéliales entraînant des microthrombi capillaires au niveau cérébral (PTT ou Moschowitz; plutôt adultes) ou rénal (Syndrome hémolytique et urémique; plutôt enfants) Infections virale (VIH) ou bactériennes (Escherichia coli), maladies auto-immunes, médicaments (Cyclosporine A, Quinine, …), cancer métastatique, chimiothérapie Urgence thérapeutique +++ (plasma frais congelé, plasmaphérèse avec apport massif de PFC, hémodialyse)

Coagulation Vasculaire Disséminée-1 Activation anormale de la voie extrinsèque de la coagulation par libération de facteur tissulaire Altération endothéliales étendues (sepsis graves, atteintes vasculaires étendues), lésions tissulaires étendues (brulure, traumatisme, chirurgie et tumeurs de certains tissus riches en FT (poumon, utérus, prostate, placenta), complexes antigènes-anticorps avec activation des facteurs contacts de la coagulationentraînant une agrégation plaquettaire, hémolyse intravasculaire, morsure serpents et scorpion, leucémieq granuleuses certains cancers Activation de la coagulation avec consommation in vivo du fibrinogène, FV, FVIII, FXI et plaquettes (substrat de la thrombine) Présence de monomères de la fibrine

Coagulation Vasculaire Disséminée-2 Très nombreuses circonstances pathologiques: - Obstétrique (hématome rétroplacentaire, embolie amniotique, rétention d ’un œuf mort, éclampsie, placenta praevia, môle) - Cancers métastatiques (prostate, poumon prancréas, …), leucémie aigue promyélocytaire e monoblastique - Septicémies - Infections virales ou parasitaires sévères - Lésions tissulaires massives - Hémolyse intravasculaires - Anomalies vasculaires (angiome, anévrysmes artériels) - Choc, hypothermie, atteinte hépatique sévère, infarctus du myocarde, …

Coagulation Vasculaire Disséminée-3 Clinique: Hémorragie et thrombose - Hémorragie: points de ponction, ecchymoses extensives, saignement en nappe en chirurgie ou obstétrique, tout type d’hémorragies - Thrombose: microvaisseaux (défaillance viscérales multiples; rein; poumon; SNC; foie) ou gros vaisseaux

Coagulation Vasculaire Disséminée-4 Biologie - Thrombopénie modérée ou sévère parfois un peu retardée - TQ, TCA plus ou moins allongés - Baisse du fibrinogène (attention à femme en fin de grossesse ou en cas de syndrome infectieux majeur) - Baisse du facteur V (V < II et X < VII) - Présence de produits de dégradation de la fibrine (D-dimères élevés) - Présence de monomères de fibrines +++ (FS test), mais parfois négatif si délai entre prélèvement et technique - Signe de fibrinolyse réactionnel plus ou moins important (lyse des euglobulines - Baisse AT, PC et PS - Signes de défaillances viscérales

Coagulation Vasculaire Disséminée-5 Traitement de la cause ++++ Traitement substitutif si CIVD avec hémorragie grave ou geste invasif nécessaire - Plaquettes si < 50 000/mm3 - Plasma frais congelé si TQ < 35% - Fibrinogène si I < 1 g/l - PPSB contreinidiqué

Maladies hémorragiques constitutionnelles Généralement patient connu (vérifier présence d’une carte de maladies hémorragiques constitutionnelles dans les papiers du patient si coma +++ et absence de famille Si diagnostic connu et trauma/ou hémorragie, traitement en urgence avant examens complémentaires multiples (contacter un centre spécialisé ou un hématologiste hospitalier): FVIII, FIX, FWD, FVIIa, Fibrinogène, FXIII, Plaquettes si thrombopathie ou thrombopénie constitutionnelle

Maladies thrombotiques constitutionnelles Généralement patient connu (vérifier présence d’une carte de maladies thrombotiques constitutionnelles) Antithrombine si déficit en antithrombine Anticoagulation

Bilan d’hémostase Bilan de base: 1- Interrogatoire +++ sur les ATCD personnels (saignement, épistaxis, ecchymoses, gingivorragies, règles chez la femme, saignement après extraction dentaire ou trauma, saignement après chirurgie ou accouchement, ATCD de chirurgie ou de trauma sévère ou de gestes invasifs et les ATCD familiaux 2- TQ et TCA minimum chez l’adulte + Temps d’occlusion plaquettaire (PFA) ou temps de saignement si enfant 3- Bilan complémentaire en cas d’anomalie même minime en fonction des résultats des tests de dépistage 4- Fibrinogène, FV, FII, FVII-X (ou FVII et FX) 5- TCA T+M 6- FVIII, FIX, FXI ….

Hémostase et physiologie ou pathologie Femme enceinte: FVIII (+), fibrinogène (+), FXI (-), protéine S (-), plaquettes (-, mais > 100 000/mm3) Nouveau-né fonction du terme: FVII, FII, FX, FIX et FXII (-) Cirrhotique fonction de la sévérité: FVII, FX, FIX, FXI, AT, PC, PS, plaquettes, FV, Fibrinogène (-), plaquettes (-)