Laboratoire du Fractionnement et des Biotechnologies COMYN Hélène GOUY Clémence LANGLET Maxime LIZAMBARD Martin 1

Chiffres clés 5 e rang mondial dans le domaine des médicaments dérivés du plasma 1 er laboratoire français dans ce domaine 3 e laboratoire à l’hôpital en France (après Roche et Sanofi) 465,7 M d’€ de CA en 2012, dont 109,7 M à l’international (23%) 2

Chiffres clés 3

Implantation du LFB dans le monde 4 sites de bioproduction dont 3 en France Siège social : Les Ulis (Essonne – France) 4

Organigramme 5

Composition du conseil d’administration 14 membres dont 6 représentants de l’Etat 6

Création du LFB Affaire du sang contaminé : de 1984 à 1985, transfusion de produits sanguins VIH (+) à des hémophiles 1 er juin 1994 par la loi du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament Scission entre la transfusion du sang => AFS/EFS Et la production et la distribution de médicaments dérivés du plasma => LFB Créé sous la forme d’un Groupement d’Intérêt Public (GIP) pour une durée initiale de 15 années par la loi n°93-5 du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament Depuis 2006 : SA

Statut GIP : personne morale de droit public associant un partenaire public et des organismes privés pour un objectif commun déterminé devant répondre à une mission d’intérêt général à but non lucratif. GIP initialement détenu par : ▫l’État à hauteur de 52 % du capital social, ▫l’Agence française du sang (« AFS ») à hauteur de 1 % du capital social, ▫des membres de droit privé à hauteur de 48 % du capital social, avant que les seuls membres du GIP ne deviennent en 2000 l’État et l’AFS devenue l’EFS et l’opérateur unique de la transfusion sanguine en France. Statut peu adapté à la concurrence, considérant les activités du LFB => GIP transformé par l’Etat en société anonyme par l’ordonnance n° du 28 juillet 2005.

04/01/1994 : Création du LFB par la Loi 93-5 relative à la sécurité transfusionnelle sous forme d’un GIP, pour une durée initiale de 15ans 07/2006: Changement de statut du LFB qui devient SA, capitalisée à 100% par l’Etat Français 09/2009: Création de 2 filiales: LFB Biomédicaments et LFB Biotechnologies Aujourd’hui et demain : Partenariats, acquisitions, transferts technologiques Engagement croissant à l’international Innovation constante 20 ans d’expertise en biotechnologies 9

Secteurs & Produits 10

Secteurs & Produits 52% du chiffre d’affaire avec 4 produits phares : -TEGELINE® (Ig humaine polyvalente) -FACTANE® (facteur VIII) -VIALEBEX® (albumine humaine) -WILFACTIN®(facteur Willebrand humain) 11

EBITDA En millions d’€43,147,424,061,4 12

Concurrence Chiffre d’Affaires 2012 LFB : B € Baxter : B USD Chiffre d’affaires 2012 ($ millions) R&D Investment ($ millions) Staff Baxter14,1901,15649,700 CSL5, ,000+ Grifols2, (5% of sales) 11,000 Octapharma (2011)4,939 LFB~ ,585 (Fr) 13

Développement… …en France 14

Spin-off du LFB, s’appuie sur la plateforme technologique EMAbling ® LFB S.A et Bpifrance annoncent la création de GamaMabs Pharma, société spécialisée dans le développement d’un anticorps thérapeutique original pour le traitement du cancer de l’ovaire. Un premier tour de financement, mené par Bpifrance via le fonds InnoBio, aux côtés d’IRDINovet d’iXO Private Equity, totalise 3,1 M€. Objectif: proof of concept chez l’homme = phase 2, d’ici

EMAbling® Plateforme propriétaire du LFB de génération d’anticorps monoclonaux « engineerés » Développe le 3C23K: anti-MISRII (Muellerian hormone type-2 receptor), Ser/Thr protéine kinase, famille TGFβ: cancer ovarien Développe le LFB R-297 et le LFB R-593 (Roledumab): 2 mAbs anti RhD (immunoprophylaxie rhésus anté-natale) 16

Partenariat MAbLaunch 2007 : rachat d’une petite biotech Mabgène à Alès (Gard), alors la seule société en France approuvée par l’Afssaps pour la production des anticorps. Renommée LFB Biomanufacturing Offre commune commerciale et de bio-production LFB : étapes en amont dans ses bioréacteurs à Alès Sanofi-Aventis : étapes en avals et grands volumes à Vitry-sur-Seine 17

Cell For Cure Spin-off du LFB “Paris, October 22, 2012 – The C4C consortium today announced the implementation of France's first ever dedicated technical facility for the manufacture of cell therapy products.” 18

5 projets en clinique GRAPA (bordeaux, phase I/II): CSH (Cellules Souches Hématopoïétiques) amplifiées ex-vivo, néoplasies médullaires et lymphoïdes CEL-02 (Celogos, phase II): cellules musculaires, incontinence anale Greffe d’îlots de Langerhans (Lille, phase I/II): diabète post-pancréatectomie Immunothérapie cellulaire (Nantes, phase III): injection de TILs (Tumor Infiltrating Lymphocytes) + IL-2 (InterLeukin 2), melanome métastatique loco- régional MESAMI (Mesenchymal and Myocardial Ischemia) program (Toulouse, phase II): CSM (Cellules Souches Mésenchymateuses), ischémie du myocarde 19

Partenariat Hemarina - LFB Biomanufacturing : 09/2013 accord de façonnage HEMO2Life®: organ preservation solution An additive for organ preservation solutions that allows organ oxygenation and minimizes the risk of rejection. 20

Association loi 1901 Gouvernance: Président et porte-parole: Marc de Garidel, Président d’Ipsen Vice-président: Chris Viehbacher, Directeur Général de Sanofi Trésorier: Jean-Frédéric Chibret, Président des Laboratoires Théa Secrétaire : Christian Béchon, Président du LFB 21

G5 Le but du groupement est de maintenir leurs centres de décision sur le territoire national. Toutes les entreprises adhérentes font de la recherche « leur priorité » 22

… en Europe 23

Europlasma Composé de Humanplasma GmbH, KMS Plasmaservice GmbH et SMK Plasmaholding GmbH 7 centres dédiés en Autriche 1 centre en République Tchèque Donneurs indemnisés Ainsi, ce plasma « ne pourra pas être utilisé pour la fabrication de médicaments destinés au marché français, ou américain, qui n'accepte que du plasma provenant des États-Unis, mais plutôt pour les marchés européens - hors France », précise Sandrine Charrières, directrice de la communication au LFB. Pour autant, les médicaments seront produits, à terme, sur les deux sites français du LFB : à Lille (Nord-Pas-de-Calais) et aux Ulis (Essonne). 24

…en ASIE 25

Contrat en Malaisie STROVI Tel Sdn. Bhd.  Contrat de licence et de transfert de technologie pour la construction et exploitation d’une usine de fractionnement du plasma collecté en Malaisie  Objectifs du site:  15 hectares, production et recherche  100 lots/an, 3000L/lot de plasma  Conforme au BPF internationales et aux indications de l’EMA  Fractionnement de plasma de pays « clients » envisagé : 07/

Joint venture avec la Corée La construction, par la joint-venture, d’une nouvelle installation cGMP pour la production de produits biopharmaceutiques dans le Biocluster Chungbuk dans la vallée de Osong en Corée du Sud, devrait commencer en /2013  32 millions d’euros devrait être investi dans la société de joint-venture  55% des parts de la société reviendront à Shin Poong (à travers SPI, une filiale du Groupe)  45% au groupe LFB.  Représentation 50/50 au sein du CA 27

En Amérique… …du Sud 28

Transfert de Technologie inédit : LFB BIOMEDICAMENTS SA assurera la conception, la réalisation et la validation d’une usine de fractionnement plasmatique au Brésil, pour le compte de son client, futur exploitant. Implique un programme de formation des personnels d’HEMOBRAS Montant global de l’ordre de 150 millions d’Euros sur un contrat de 6ans, débuté en Sa capacité de fractionnement s’élèvera à litres de plasma par an et pourra à terme, en fonction des produits, couvrir de 20% à 100% des besoins des patients brésiliens. Six médicaments développés par le LFB seront produits « sous licence » dans cette usine : Une Ig polyvalente, un facteur VIII, un facteur IX, l’albumine, le facteur von Willebrand et le complexe prothrombique. Au terme de ce projet, Hemobras sera donc l’opérateur national du fractionnement Brésilien. 29

… et du Nord 30

ATryn®: Antithrombine III recombinante humaine (rhAT III) Production of Recombinant Therapeutic Proteins in the Milk of Transgenic Animals 31

Méthode de transfection 32

Application à la production d’Antithrombine 33

Purification 34

K/dex992.htm#b 35

Les limites du lait de chèvre Demande modérée: l’ATIII dérivée du sang couvre les besoins hospitaliers. Glycosylation différente: acide syalique terminal 1) « Syalilation » partielle, clairance augmentée: ½ vie divisée par 9. 2) chèvre: NANA (N-acétyl neuraminic acid) + NGNA (N-glycosyl neuraminic acid) vs homme: NANA uniquement; potentielle création d’Ac anti-NGNA en cas de traitements réitérés. 36

Through rEVO Biologics, Inc.’s parent company, LFB S.A., a number of innovative products that are available and commercialized in Europe are currently under clinical development in the US. These products are focused in the area of hematology — a broad market with potential for enormous growth, along with distinct unmet medical need. Please note that these products are NOT APPROVED FOR SALE IN THE U.S. 37

Chiffre d’affaires CA consolidé (en M €) 322,7352,4375,7411,6432,4465,7 En 2012 Johnson & Johnson (n°1) pesait 67,22 Milliards US $, et Ranbaxy lab. (n°50) 2 Milliards $, contre 0,634 Milliards $ pour le LFB. Parmi les laboratoires spécialisés dans les médicaments dérivés du plasma, Baxter réalisait 14 Milliards de chiffre d’affaires, dont 4 dans le fractionnement plasmatique, et Grifols 2,4 Milliards.

Chiffre d’affaires CA consolidé (en M €) 322,7352,4375,7411,6432,4465,7 Chiffre d’affaires relativement faible comparé aux géants pharmaceutiques. 6 ème laboratoire de fractionnement plasmatique en terme de parts de marché. Faible marge de manœuvre financière. Derrière cette régularité apparente se cachent de fortes disparités…

En France, le chiffre d’affaires recule ( -2% en 2012) suite à la perte de parts de marché notamment sur les segments essentiels des immunoglobulines et des facteurs de coagulation. De plus, on assiste à la tendance baissière du prix des médicaments sur le marché de l’immunologie (Tégéline et ClairyG) et plus généralement à la diminution des dépenses de santé CA consolidé (en M €) 322,7352,4375,7411,6432,4465,7 CA France 300, 8 327,3340,8354,8363,7356,0 Croissance (en %) -8,84,1 2,5-2,1 En France

Expansion hors France Chiffre d’affaires réalisé à l’international de plus en plus important, mais toujours assez faible Le groupe cherche à se diversifier en constituant un relais d’activité et de développement CA consolidé (en M €) 322,7352,4375,7411,6432,4465,7 International21,925,134,956,868,7109,7 %6,797,129,2913,8015,8923,56

Chiffre d’affaires réalisé hors de France

EBITDA CA consolidé (en M €) 352,4375,7411,6432,4465,7 EBITDA38,443,247,424,061,4 % du CA1111,5 5,614,9 Chute de la rentabilité opérationnelle pour l’année 2011 Cette tendance était générale dans l’industrie pharmaceutique

Résultat Chiffre d’affaire (en M€) 375,7411,6432,4465,7 Résultat opérationnel 7,86,2(7,5)10,1 Résultat net consolidé 6,64,8(6,9)3,6

Endettement financier Capitaux propres 238,7 241,0233,8235,1 Endettement financier net 27,544,250,578,680,4 Endettement/ Capitaux propres (en %) 11,518,521,034,0 L’endettement sera probablement nécessaire étant donné la situation des ventes en France Problème du groupe « condamné » à s’exporter dans l’urgence Attention à l’endettement, facteur de perte de pouvoir de décision…

Marge brute Marge brute (en M€) 169,5175,4178,2184,1 En % du CA45,142,641,139,5 Coût de revient des ventes (en M€) 206,1236,2254,7- Malgré l’augmentation du chiffre d’affaires, le taux de marge brute diminue régulièrement

R&D CA consolidé 352,4375,7411,6432,4465,7 Budget R&D6675,986,690,379,7 %18,7320,2021,0420,8817,11 Part importante de la R & D. Cependant, avec moins de 100 millions d’euros, peu de possibilités, obligation d’investir dans des niches plutôt que dans des grands secteurs de recherche. Jusqu’en 2011, le groupe affichait ouvertement ses ambitions de croissance basée sur la recherche en interne De plus, cette part diminue depuis deux ans, ce qui oriente plus le groupe vers un modèle de croissance par acquisition.

Tendance à investir dans la communication pour les produits plutôt que dans la recherche ? CA consolidé352,4375,7411,6432,4465,7 Budget R&D6675,986,690,379,7 Frais commerciaux et marketing 34,536,242,743,048,1 Marketing

SWOT FORCESFAIBLESSES Expertise et savoir-faire Portfolio ? R&D Capitaux restreints Majorité du CA réalisé en France Portfolio ? OPPORTUNITESMENACES Nouveaux marchés prometteurs (Asie) Ouverture du capital ? Risque biologique Environnement réglementaire contraignant 49

Voudrions nous travailler au LFB? 50

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Bilan T = 30.6M€ BFR = 70.3M€ FRNG = M€ => FRNG et BFR positifs avec FRNG > BFR donc structure financière saine

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DIAPOS EN EXCES, DOCS, DIVERS 55

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L'endettement du groupe s'établissait à 80,4 millions à la fin 2012 (contre 78,6 millions en 2011), soit 34% des fonds propres.

LE CHIFFRE D’AFFAIRES 2011 Le chiffre d’affaires consolidé du Groupe s’établit à 432,4 M€. Il progresse de 5 % par rapport à

Médicaments dérivés du plasma L’État français détient 100 % du capital et des droits de vote du LFB à la date du présent prospectus Biotechnologies activité de services (savoir-faire industriel); production de médicaments pour le compte de la Belgique, du Brésil, du Maroc. 60

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Chez Octapharma 63

K/dex992.htm#b 64

Protéines recombinantes en développement 65

Politique Réponse du Ministère des affaires sociales et de la santé publiée dans le JO Sénat du 08/08/ page 2333 Le laboratoire du fractionnement et des biotechniques (LFB) est une société anonyme détenue à 100 % par l'État à laquelle le législateur a confié la mission de fractionner en priorité le plasma collecté par l'établissement français de santé (EFS) et d'approvisionner prioritairement le marché français en médicaments qui en sont issus. Son objectif premier est donc d'assurer la suffisance sur le territoire national en médicaments dérivés du sang (MDS) issus de plasma éthique français. L'État ne perçoit aucun dividende en raison du caractère bénévole du don de plasma. Le LFB réinvestit donc la totalité de ses bénéfices, maintenant ainsi la cohérence éthique du système français. La fabrication et la commercialisation des médicaments dérivés du sang sont prévues par la directive « médicaments ». Dans ce cadre, le système d'autorisation de mise sur le marché (AMM) européen s'applique à la France qui ne peut s'opposer à l'entrée sur son territoire de MDS étrangers. Dans ce domaine des médicaments dérivés du sang, le LFB a progressivement perdu auprès des hôpitaux français des parts de marché face à des laboratoires étrangers du fait d'une moindre compétitivité de ses prix. Les hôpitaux français sont en effet soumis au code des marchés publics en matière d'appel d'offre et ne peuvent favoriser le LFB en tant que tel. Cette situation a amené le LFB à demander à l'EFS de réduire les volumes de plasma qu'il lui fournissait. L'EFS a en conséquence décidé de réduire les prélèvements de plasma par aphérèse afin d'ajuster le prélèvement aux besoins du LFB et d'éviter que du plasma prélevé ne soit envoyé à la destruction. Par ailleurs, et afin de répondre à la fragilisation, dans ce contexte concurrentiel tendu, de certains acteurs, le Premier ministre a demandé à M. Olivier Véran, député de l'Isère, de conduire une mission chargée de réexaminer de manière globale la filière sang en associant les parties prenantes à cette réflexion. Cette mission doit dégager les axes permettant de renforcer les acteurs français de cette filière et de pérenniser leurs activités autour des grands principes qui constituent le socle de notre système de transfusion sanguine : à savoir, la séparation de la collecte, de la transformation et du contrôle des produits sanguins, ainsi que le don éthique et l'autosuffisance. 66

2007 : L’Intégration de la bioproduction au sein du Groupe avec LFB BIOMANUFACTURING SAS (p.36) Son intégration en 2007 a apporté au Groupe à la fois une capacité de production en propre pour ses projets de développement d’anticorps monoclonaux et une activité commerciale dans le domaine de la bioproduction. 2010, le Groupe a également signé avec SANOFI-CHIMIE un accord de partenariat pour développer ses activités de culture cellulaire, de purification de produits biologiques et de mise en forme pharmaceutique le groupe autrichien Europlasma, spécialisé dans la collecte de plasma sanguin par plasmaphérèse en Autriche et en République Tchèque, et l'un des plus importants fournisseurs privés de plasma source en Europe (source pérenne d'approvisionnement en plasma pour ses ventes internationales de médicaments plasmatiques ) LFB BIOTECHNOLOGIES SAS détient la totalité du capital et des droits de vote de GTC BIOTHERAPEUTICS Inc. au 31 décembre

Historique Le LFB est un laboratoire pharmaceutique créé pour une durée initiale de 15 années par la loi n° du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament, sous la forme d’un Groupement d’intérêt public Officiellement mis en place le 1 er juin 1994 Le LFB devient une société anonyme en Juillet 2006, à capitaux majoritairement publics, détenue à 100 % par l'État français. Jusqu'en 1993, les produits et dérivés plasmatiques étaient produits directement par les centres de transfusion sanguine, les produits étant considérés comme des dérivés du sang 1994 Création par la loi du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament, 2004 LFB est transformé en Société anonyme de droit privéSociété anonyme 2006 Création de LFB SA. 68

Loi du 4 janvier 1993 En matière de transfusion sanguine, la loi du 4 janvier 1993 comporte six thèmes fondamentaux - L'affirmation des principes éthiques du don du sang : le don de sang est bénévole, anonyme, gratuit, volontaire et réalisé après le consentement du donneur. - La création d'un organisme de régulation et de coordination nationale : l'Agence française du sang (AFS). - L'élaboration et l'application de bonnes pratiques transfusionnelles par les établissements de transfusion sanguine, afin d'améliorer la sécurité transfusionnelle. - L'élaboration et la mise en œuvre d'un réseau national de surveillance de la collecte et des effets secondaires à la transfusion, observés chez les receveurs : le dispositif d'hémovigilance, autre élément de la sécurité transfusionnelle. - L'organisation territoriale de la transfusion sanguine dans le cadre de schémas d'organisation cohérents. - La restructuration du fractionnement du plasma avec la création du Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies (LFB) 69

Présentation investisseurs GTC janvier filings/100108/GTC-BIOTHERAPEUTICS- INC_8-K/dex992.htm#bhttp:// filings/100108/GTC-BIOTHERAPEUTICS- INC_8-K/dex992.htm#b ATryn is a registered trademark of GTC Biotherapeutics, Inc. rEVO Biologics is a trademark of LFB S.A. © 2012 rEVO Biologics 70

Différents axes Positionnement sur le marché des médicaments de thérapie cellulaire Naissance d’une activité très innovante d’industrialisation et de commercialisation des thérapies cellulaires par le LFB : projet CellForCure C4C (construction de la première plateforme nationale d’industrialisation des thérapies cellulaires ) p.53 71

C4C Cell for Cure p.53 Cell for Cure est une filiale du LFB objectif : développer le premier plateau technique français d’industrialisation des thérapies cellulaires dédié à la fabrication de produits de thérapie cellulaire, autologues et allogéniques, en grand nombre, dans un cadre réglementaire de médicaments de thérapie innovante. marché mondial des produits de thérapie cellulaire aujourd’hui estimé à 300 millions de dollars, mais avec des perspectives de croissance importantes 72

International Le développement à l’international se poursuit avec une croissance du chiffre d’affaires export de +52,3 %, passant de 4,8 M€ à 7,3 M€. Ceci est notamment dû au développement des ventes de TEGELINE® au Brésil et en Turquie. 73

En France, en Europe, aux États-Unis et dans d’autres pays, la réglementation est susceptible : d’augmenter de manière significative les coûts liés au développement, aux essais, à la fabrication et à la commercialisation des produits du Groupe de limiter les indications thérapeutiques pour lesquelles le Groupe serait autorisé à commercialiser ses produits ; de retarder de manière significative pour le Groupe la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché. 74

En France En France, les résultats économiques du Groupe sont très liés aux évolutions de la politique de santé de l’État français. Le Groupe est ainsi exposé à un risque de baisse de prix de ses médicaments, par le Comité Économique des Produits de Santé (CEPS) en application des orientations fixées par le Gouvernement. Ce risque de baisse des prix est encore accru du fait d’une politique de santé guidée par un souci d’économie générale ayant pour conséquence un choix des hôpitaux accordant de plus en plus d’importance aux prix lors des appels d’offres auxquels le Groupe et ses concurrents répondent. 75

Cas du plasma en France Le Groupe est exposé à une incertitude sur le prix du plasma humain (matière première essentielle à la fabrication des médicaments dérivés du sang) qui est décidé par arrêté des Ministres chargés de la santé et de l’économie. LFB BIOMEDICAMENTS SA, société du Groupe en charge du fractionnement et de la commercialisation du plasma en France, dispose aux termes de la loi d’un droit exclusif d’approvisionnement en plasma auprès de l’Établissement Français du Sang (EFS). Il ne peut être exclu, qu’à terme, ce droit exclusif soit remis en question 76

Trésorerie Trésorerie (en M€) 27,0(10,3)(15,3)(2,8)15,830,6 77