Appareil cardiovasculaire Antihypertenseurs

Pharmacologie clinique Les maladies cardiovasculaires sont nombreuses il existe de multiples interactions entre les pathologies peuvent avoir un ou plusieurs facteurs de risque en commun : tabac cholestérol Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique On retrouve ainsi certaines classes pharmacologiques comme traitement de pathologie cardiovasculaire différentes Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Hypertension artérielle (HTA) Insuffisance coronaire Insuffisance cardiaque Anti-hypertenseurs Anti-angineux Anti-ischémique Hypolipémiants Inotropes positifs Beta-bloquants Vasodilatateurs Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Troubles du rythme Valvulopathie Pathologie veineuse (phlébite et embolie pulmonaire) Pathologie artérielle Anti-arythmiques Anti- thrombotiques (chirurgie) Anticoagulants Anti thrombotique Veinotoniques Vasodilatateurs Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique HTA? L’hypertension artérielle permanente endommage: les vaisseaux sanguins du rein du cœur du cerveau Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Conduit à une augmentation de l’incidence de: l’insuffisance rénale la maladie coronarienne accidents vasculaires cérébraux Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Un même médicament peut avoir plusieurs effets : Les beta-bloqueurs adrénergiques sont: antihypertensuers anti-ischémiques protecteurs myocardiques antiarythmisants Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sont: antihypertensuers anti-ischémiques vasodilatateurs dans l’insuffisance cardiaque Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les différentes cibles des médicaments cardiovasculaires sont : Des récepteurs : adrénergiques alpha ou bêta récepteurs de l’angiotensine II de l’aldosterone récepterus GP IIb IIIa plaquettaires etc… Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Des canaux : calciques potassiques sodiques Des systèmes de transport ioniques : NaCl, Na+, K+ (ATPase Na+-K+) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Des enzymes: l’enzyme de conversion de l’angiotensine l’HMG CoA réductase à l’origine de la synthèse du cholestérol la cyclo oxygénase plaquettaire la phosphodiestérase la guanylate Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Des substances endogènes: vitamine K fibrine NO Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique La connaissance: de leur mécanisme antihypertenseur de leur site d’action Permet de prévoir de façon précise: leur efficacité leur toxicité Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Diagnostic Mesures: répétées reproductibles de la PA élevée Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les chiffres tensionnels doivent être mesurés au moins 2 fois, sur 3 j différents avant de poser un diagnostic d'HTA Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique En cas d'HTA faible et en particulier chez les patients présentant une grande variabilité tensionnelle un plus grand nombre de déterminations est souhaitable Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique La PA normale est beaucoup plus basse chez les nourrissons les enfants Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Des valeurs occasionnellement élevées mesurées après une période de repos > 5 min suggèrent une variabilité tensionnelle inhabituelle pouvant précéder une HTA permanente Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Par exemple il existe une HTA du cabinet ou de la blouse blanche c.-à-d. que la PA nettement plus élevée au cabinet du praticien redevient normale lorsqu'elle est mesurée à la maison ou par monitorage ambulatoire Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Le bilan minimal recommandé en cas d'HTA comprend les antécédents l'examen clinique l'hémogramme l'analyse d'urine les dosages sériques: créatinine; Na; glycémie; cholestérol total, cholestérol LDL et HDL ECG Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique „La droit du moitié” Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Facteurs de risque: antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire un tabagisme une hyperlipidémie un diabète des signes de lésions des organes cibles au moment du diagnostic Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Plus l'HTA est grave et survient précocement plus l'évaluation doit être étendue Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Le diagnostic d’hypertension artérielle dépend de la mesure de la PA Non pas des symptômes signalés par le malade HTA est habituellement asymptomatique jusqu’à ce qu’une lésion patente des organes cibles soit sur le point de se produire ou se soit déjà produite Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Pronostic Une HTA non traitée comporte un risque élevé d'insuffisance VG invalidante ou fatale d'infarctus myocardique d'hémorragie ou de ramollissement cérébral d'insuffisance rénale précoce Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique L'HTA est le plus important facteur de risque d'accidents cérébrovasculaires C'est l'un des 3 facteurs de risque (avec le tabagisme et l'hypercholestérolémie) qui prédisposent à l'athérosclérose coronaire Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Le contrôle médical efficace de l'HTA préviendra ou retardera la survenue de la plupart des complications prolongera la vie des patients avec HSI ou HTA diastolique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique La coronaropathie est la cause la plus fréquente de décès chez les hypertendus traités Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique La PA systolique est un facteur prédictif d'accidents cardiovasculaires fatals ou non-fatals plus pertinent que la PA diastolique Dans le suivi d'hommes soumis au dépistage dans le cadre du „ Multiple Risk Factor Intervention Trial ” la mortalité totale était liée au niveau de PA systolique, sans lien avec la PA diastolique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Hypertension artérielle Diurétiques NO-mimétiques et autres Alpha et beta bloquants Hypertension artérielle Inhibiteurs des canaux calciques Inhibiteurs de l’enzyme de conversion Activateurs des canaux potassiques Antagonistes de l’angiotensine II Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Il n'y a pas de soin curatif de l'HTA essentielle mais le tt peut modifier son évolution Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique la plupart des spécialistes en la matière s'accordent pour dire que les patients dont la PA systolique se situe entre 140 et 159 mm Hg et/ou la PA diastolique entre 90 et 94 mm Hg doivent bénéficier d'un tt pharmacologique si une adaptation de leur mode de vie ne suffit pas à normaliser les valeurs de la PA Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Le bénéfice d'un tt pharmacologique au stade I d'une HTA est sans équivoque Il n'y a pas de données sur l'efficacité du tt antihypertenseur en cas d'HTA limite Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique En cas de lésions des organes cibles ou d'autres facteurs de risque ou quand la PA systolique est  160 mm Hg et/ou la PA diastolique est  100 mm Hg le tt médicamenteux doit être entrepris sans attendre les résultats incertains des changements de mode de vie Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique l'insuffisance cardiaque l'athérosclérose coronaire symptomatique la maladie cérébrovasculaire l'insuffisance rénale nécessitent un tt antihypertenseur urgent judicieux Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Le „Systolic Hypertension in the Elderly Trial” a montré le bénéfice important du tt antihypertenseur Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Chez les patients  60 ans présentant une PA systolique 160 et une PA diastolique inférieure à 90 mm Hg le chlorthalidone (plus l'aténolol, si nécessaire) a réduit l'incidence des accidents vasculaires cérébraux (de 36 %) et d'autres accidents cardiovasculaires majeurs Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Un résultat bénéfique a été noté à la fois chez les personnes relativement âgées et très âgées Le but était d'abaisser la PA systolique en dessous de 160 mm Hg et d'au moins 20% chez les patients dont les valeurs pré-tt de la PA systolique étaient de 160 à 179 mm Hg Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Sauf chez les sujets de plus de 65 ans le but du tt doit être d'abaisser la PA à < 135/80 mm Hg ou aussi proche de ce niveau que le système cardiovasculaire le tolère Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Des études rétrospectives ont montré que la mortalité coronaire peut en fait augmenter si la PA diastolique est abaissée à moins de 85 mm Hg en particulier chez les patients qui présentent des signes cliniques de coronaropathie athéroscléreuse préexistante (la fameuse courbe J) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cependant cette donnée n'a pas été confirmée la plupart des études n'ont pas réussi à montrer de courbe en J pour la PA systolique même quand une courbe en J était observée pour la PA diastolique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Il est habituellement utile que le patient mesure sa PA à domicile à condition que lui-même ou un membre de la famille soit minutieusement instruit qu'il soit surveillé de près que le tensiomètre soit soigneusement étalonné à intervalles réguliers Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Le tt pharmacologique devra débuter par un diurétique un β-bloquant à moins que ces médicaments ne soient contre-indiqués ou qu'une autre classe pharmacologique soit indiquée Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Si ces médicaments sont inefficaces, les classes pharmacologiques envisageables comme alternative de première intention comprennent les anti-calciques, les inhibiteurs de l'ACE, les inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine II, les 1- bloquants Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cependant exception faite de la nitrendipine (un anti-calcique dihydropyridinique) aucun essai clinique prospectif et randomisé n'a pu montrer de réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire grâce à ces médicaments Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique à l'inverse l'administration de diurétiques et de β-bloquants comme tt initial s'est révélée bénéfique sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire et cérébrovasculaire Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique La nitrendipine réduit de façon significative les ictus fatals ou non mais pas les manifestations coronaires chez les personnes âgées ayant une HTA systolique isolée Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Le choix du médicament initial doit être orienté par l'âge la race du patient par les pathologies concomitantes ou les affections qui peuvent constituer des contre-indications à certains médicaments asthme et β-bloquants une indication particulière pour d'autres médicaments angor et b-bloquants ou anti-calciques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Si le médicament initial se révèle inefficace ou provoque des effets secondaires intolérables un autre médicament peut lui être substitué (monothérapie séquentielle) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Ou bien si le médicament initial n'est que partiellement efficace mais tout de même bien toléré on peut augmenter la dose ou associer un second médicament qui doit être d'une classe différente (tt individualisé évolutif) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les médicaments qui inhibent le système nerveux sympathique au niveau central ne sont pas recommandés comme tt de première intention en raison de leurs effets secondaires importants Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Ils sont cependant efficaces peuvent être utilisés à faible posologie en association avec d'autres médicaments Un vasodilatateur direct (hydralazine ou minoxidil) peut être utilisé avec un diurétique pour prévenir la rétention de liquide avec un β-bloquant pour prévenir la tachycardie réflexe Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique De préférence le tt sera entrepris avec un seul médicament à moins que l'HTA ne soit sévère Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Il existe des associations d'un diurétique avec un β-bloquant ou un inhibiteur de l'ACE sous la forme de comprimés uniques où chaque principe actif se trouve à dose infra-thérapeutique l'association des 2 molécules ayant une action anti-hypertensive mais des effets secondaires minimes Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique 3 ou 4 médicaments pris en association peuvent être nécessaires pour traiter une HTA grave ou rebelle Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique LES DIURÉTIQUES Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les traitements diurétiques augmentent l’élimination urinaire de sodium en agissant à différents niveaux de la surface luminale (pôle urinaire) des cellules du tube rénal Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Conséquence la diminution de la volémie de la surcharge sodique de l’organisme Cette propriété est mise à profit dans le traitement de l’hypertension artérielle de l’insuffisance cardiaque Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique On distingue trois catégories principales des diurétiques en fonction des sites d’action au niveau du tube rénal:  Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique 1. Ceux qui inhibent la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henlé – diurétiques de l’anse  ils inhibent le co-transport Na+, K+ et Cl- Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique La natriurèse induite est très importante - puisque la réabsorption à ce niveau l’est aussi Ils sont principalement représentés par le Furosémide (Lasilix) le Bumétanide (Burinex) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique 2. Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal : les thiazides et apparentés l’hydrochlorothiazide (mis sur le marché en 1957) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique 3. Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal et surtout du tube collecteur - diurétiques distaux Certains de ceux-ci sont inhibiteurs de l’aldostérone L’amplitude de leur effet dépendra donc du niveau de concentration plasmatique de l’aldostérone Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Diurétiques de l'anse de Henlé Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Propriétés pharmacodynamiques Sécrétés dans la lumière du tube proximal ils agissent au niveau de la partie large de la branche ascendante de l'anse de Henlé où ils inhibent le co-transport de type symport Na+/K+-2Cl- en se fixant probablement sur le site chlorure du co-transporteur Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Ils diminuent la réabsorption: du sodium du potassium du chlorure dont l'élimination urinaire Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Ils augmentent également l'élimination urinaire: du calcium du magnésium Au niveau glomérulaire ils peuvent: améliorer le débit sanguin augmenter la filtration effets qui seraient supprimés par des antagonistes des prostaglandines comme l'indométhacine Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Diurétiques de l’anse de Henlé sont des dérivés sulfamidés Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Propriétés pharmacocinétiques Ils sont rapidement résorbés par voie orale atteignent la lumière tubulaire rénale: soit par filtration glomérulaire soit par sécrétion tubulaire Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Début d’action: PO, IM - 1 h IV 5 min Effet maximal: PO, IM - 1 à 2 h IV, 30 min Durée d’action: PO, IM, 4 à 8 h IV, 2 h Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Effets indésirables hypovolémie déshydratation extra-cellulaire insuffisance rénale fonctionnelle - directement en rapport avec un effet diurétique trop important favorisé par une réduction des apports hydrique: vertige hypotension orthostatique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Hyponatrémie dite de dilution Hypokaliémie : l’inhibition de la réabsorption de sodium au niveau de l’anse de Henlé: augmente de façon considérable la quantité de Na+ arrivant dans le tube contourné distal stimule sa réabsorption à ce niveau en l’échange d’une excrétion de potassium et d’ions H+ Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Ces diurétiques exposent ainsi à l’alcalose métabolique hypokaliémique Lorsque l’hypokaliémie est importante - elle expose à des troubles graves du rythme cardiaque Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique L’hypomagnésémie une autre conséquence prévisible de l’effet des diuretiques de l’anse Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique L’ototoxicité proportionnelle à la dose administrée habituellement (mais pas toujours) réversible Cette complication s’observe en cas d’utilisation de fortes doses chez des patients insuffisants rénaux ou qui reçoivent aussi d’autres produits ototoxiques (en pratique antibiotiques aminosides) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Réactions d’hypersensibilité : Néphropathie interstitielle aiguë allergique Le furosémide et le bumétanide sont des dérivés sulfamidés exposant au risque allergique chez les patients sensibilisés à d’autres sulfamides: diurétiques thiazidiques antibiotiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Indications thérapeutiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Œdème aigu pulmonaire L’objectif thérapeutique: une réduction rapide du volume liquidien extracellulaire du retour veineux De façon à diminuer: le débit du ventricule droit les pression vasculaires pulmonaires Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Œdème réfractaires Quand le malade ne réagit pas à la restriction sodée ou à des diurétiques moins puissants Chez les malades qui ont: une fonction rénale diminuée une surcharge liquidienne Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Hypercalcémie Les diurétiques de l’anse peuvent provoquer une augmentation frappante de l’excrétion urinaire du calcium une diminution rapide de la calcémie effet très utile dans le traitement aigu de l’hypercalcémie L’inhibition de la fonction de la branche ascendante large provoque aussi une excrétion marquée de: NaCl d’eau K+ Mg2+ Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique La déplétion – prévenue: perfusion du sérum physiologique furosémide IV 80 à 120 mg Dès que la diurèse commence – le débit de la perfusion de sérum physiologique doit être équilibré avec le débit urinaire pour prévenir une déplétion volémique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Du potassium doit être ajouté au sérum physiologique – si cela est indiqué au plan clinique si le patient reçoit également de la digitaline s'il a une cardiopathie connue des anomalies à l'ECG des extrasystoles ou des arythmies Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Autres indications Insuffisance cardiaques chronique Surdosage en anions et en cations Insuffisance rénale aigu Hyperuricémie Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Interaction et association Réduction de l’effet diurétique avec les AINS Inhibition de l’excrétion du lithium -compétition avec la réabsorption du sodium au niveau du tube contourné distal Ototoxicité en cas d’utilisation de fortes doses associées à d’autres substances ototoxiques - aminosides Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Posologie Furosémide des comprimés doses à 40 mg des ampoules IM, IV, à 20 mg Per os Œdème : initialement, 20 à 80 mg par jour en dose unique  pour les cas résistants - la dose peut être augmentée de 20 à 40 mg chaque 6 ou 8 h jusqu’à ce que la réponse désirée soit obtenue Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Hypertension : 40 mg 2 fois /j ajuster la posologie en fonction de la réponse Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique IV, IM Œdème : initialement - 20 à 40 mg  si la réponse est inadéquate après 2 h - augmenter la posologie par dose de 20 mg Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique IV Œdème pulmonaire aigu  40 mg lentement sur une période de 1 à 2 min L’oxygène et la digitale peuvent être utilisés en même temps que le furosémide Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Diurétiques thiazidiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les diurétiques thiazidiques inhibent le transport du NaCl au niveau du tube contourné distal Initialement ces substances sont nées des efforts pour synthétiser des inhibiteurs plus puissants de l’anhydrase carbonique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cependant l’effet diurétique est nettement dissocié de la capacité d’inhibition de l’anhydrase carbonique Ils induisent des courbes de relation dose – effet diurétique parallèles en fonction de la puissance de chacun d’eux mais avec un effet maximal identique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Hydroclorothiazide (Esidrex, Nefrix) Bendrofluméthiazide (Naturine) Certains sont des composés analogues : la chlortalidone (Hygroton) l’indapamide (Tertensif, Fludex) Tous ont on commun un groupement sulfamidé non substitué Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Propriétés pharmacocinétiques Tous les thiazides sont résorbé lorsqu’ils sont administrés par voie orale présentent des différences dans leur métabolisme sont sécrétés par le système sécrétoire des acides organiques entrent en compétition avec la sécrétion de l’acide urique Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Pour être actifs ils doivent parvenir au pôle urinaire des cellules du tube contourné distal du néphron Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Propriétés pharmacodynamiques Les thiazides inhibent le co-transport NaCl au niveau du tube contourné distal - face endoluminale de cellules du tube contourné distal Ils n’inhibent pas la réabsorption du calcium - cette dernière étant modulée par l’hormone parathyroidienne (PTH) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cependant l’inhibition de la réabsorption du NaCl au niveau du tube contourné distal induit une stimulation relative de la réabsorption du calcium L’effet global une diurèse chloro-sodée avec une diminution de l’excrétion du calcium Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Indications thérapeutiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Hypertension et insuffisance cardiaque œdémateuse Indication majeure des conditions chroniques qui nécessitent une mobilisation du sel et de l’eau à partir des compartiments interstitiels Les posologies utilisées – plus faible que celle qui sont nécessaires pour mobiliser un œdéme Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Sont souvent un choix approprié – en raison de la nature douce et soutenue de leur effet diurétique Peuvent être nécessaire: des médicaments plus efficaces des associations de médicaments Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Hypercalciurie idiopathique Peut réduire: l’excrétion urinaire de calcium le degré de saturation de l’urine Cet effet est bénéfique chez les malades qui ont une tendance à former des calcules de calcium Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique La réduction de l’excrétion urinaire de calcium – se peut expliquer par l’augmentation relative de la réabsorption de calcium provoquée par le thiazide au niveau du tube contourné distal L’effet peut être antagonisé par un excès de sel dans l’alimentation – qui peut: supprimer la réabsorption tubulaire proximale augmenter l’excrétion urinaire à la fois de Na+ et de la Ca2+ Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Diabète insipide néphrogénique Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer la polyurie la plydipsie de malade qui ne répondent pas à la vasoppresine Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique L’effet bénéfique est dû à une réduction du volume plasmatique avec: une chute du débit de filtration glomérulaire une augmentation de la réabsorption proximale du NaCl Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Effets indésirables hypovolémie insuffisance rénale fonctionnelle en cas de surdosage et insuffisance d’apport hydrique : sensation de faiblesse hypotension orthostatique signes cutanés de déshydratation Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique déplétion potassique alcalose métabolique: risque d’hypokaliémie Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Diminution de la tolérance aux glucides : cet effet provient: d’une diminution de la libération d’insuline par les îlots de Langherans du pancréas et /ou d’une réduction de l’utilisation périphérique du glucose Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique une hyperglycémie une glycosurie peuvent survenir chez les patients: prédisposés diabétiques pré-diabétiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Contre-indications Une cirrhose – afin d’éviter: une déplétion en K+ une encéphalopathie hépatique Une insuffisance rénale – peut être aggravée La toxicité digitalique – peut: devenir manifeste s’exacerber à la suite d’une déplétion en K+ induite par les diurétiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Chez la femme enceinte - pour éviter l’hypovolémie Chez les sujets âgés plus facilement une déshydratation exta-cellulaire en cas de réduction des apports hydrique ou de diarrhée (gastro-entérite) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Posolgie Comprimés à 25 mg 1-3 comprimés /j 1-2 prises Durée d’action 15 h Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Pour tous ces diurétiques une prise unique le matin est préférable afin d’éviter les perturbations du repos qu’ils entraînent lorsque l’effet maximal se situe la nuit Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

L’indapamide Tertensif Classe des diurétiques thiazidiques – dans son mode d’action vasodilatateur antihypertenseur diurétique Cpr à 2.5 mg HTA: PO 2,5 mg - le matin Diurétique: 2,5-5 mg/j Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

appelés également épargnant le potassium Diurétiques distaux appelés également épargnant le potassium ou hyperkalémiants (NdT) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Cette classe de diurétiques comporte: les diurétiques anti-aldostérone les diurétiques dont le site d’action est distal mais indépendant de l’aldostérone Ces diurétiques inhibent le transport de Na+ au niveau de tube collecteur de néphron Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les diurétiques anti-aldostérone sont représentés par: la spironolactone (Aldactone) eplerenom (Inspra) Les autres diurétiques distaux sont: l’amiloride le triamtérène Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Propriétés pharmacocinétiques Les anti-aldostérones sont des stéroïdes de synthèse doivent se fixer au récepteur cytoplasmique des minéralocorticoïdes empêchent la migration du complexe formé avec le récepteur vers le noyau dans la cellule cible Leur forte liposolubilité leur permet cette diffusion intracellulaire Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Le triamtérène est métabolisé dans le foie l’excrétion rénale - voie majeure d’élimination pour la forme active et les métabolites L’amiloride est excrété inchangé dans l’urine Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Propriétés pharmacodynamiques le tube contourné distal les canaux collecteurs assurent l’homéostasie potassique La sécrétion de potassium et d’ions H+ est couplée à la réabsorption de Na+ stimulée par l’aldostérone Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les antagonistes de l’aldostérone diminuent la composante de sécrétion couplée à la sécrétion de Na+ inhibent les effets directs de l’aldostérone sur les mouvements de K+ Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les diurétiques distaux inhibent ainsi la sécrétion potassique et d’ions H+ par les tubes distaux et collecteurs L’amplitude de l’effet natriurétique des anti-aldostérones dépend du niveau de sécrétion de l’aldostérone par corticosurrénale Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Dans tous les cas l’amplitude de l’effet natriurétique des diurétiques distaux est inférieure à celle obtenue avec les diurétiques: thiazidiques de l’anse de Henlé Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Indications thérapeutiques Hypertension artérielle insuffisance cardiaque Ils sont utilisés: rarement seuls surtout en association avec les diurétiques thiazidiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Effets indésirables Les diurétiques distaux inhibent les systèmes de sécrétion des ions K+ et H+ Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Utilisés seuls une acidose métabolique hyperchlorémique hyperkaliémique - surtout en cas d’insuffisance rénale - représente une contre-indication Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Utilisés en association avec les diurétiques thiazidiques les effets sur la sécrétion potassique se neutralisent Cependant en raison des variations de biodisponibilité des composants de certaines formes à dosage fixe les effets indésirables liés aux thiazides peuvent prédominer Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les anti-aldostérone étant des stéroïdes de synthèse peuvent induire des troubles endocriniens : gynécomastie impuissance Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique insuffisance rénale aigue a été observés avec l’association triamtérène- indométacine (AINS) Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Posologie Spironolactone Aldactone comprimés, capsules à 25, 50 mg Dose initiale : 25-50 mg 4 fois/j Dose d’entretien: 25 mg 1-3 fois/j Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Comparaison des propriétés des différentes classes de diurétiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les diurétiques de l’anse - peuvent induire la plus grande élimination sodée Les diurétiques de l’anse Les thiazides augmentent l’élimination de K+ Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les diurétiques distaux - bloquent cet échange - diminuent l’élimination potassique d’où risque d’hyperkaliémie Les excrétions de calcium sont: augmentées par les diurétiques de l’anse diminuées par les thiazidiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les diurétiques peuvent être associés entre eux : Thiazidiques + diurétiques distaux - telles association sont commercialisées Diurétiques de l’anse de Henlé + diurétiques anti-aldostérone - dans l’insuffisance cardiaque Diurétiques thiazidiques + diurétiques de l’anse de Henlé - dans les cas graves d’insuffisance cardiaque Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Choix des diurétiques Les diurétiques thiazidiques – HTA légère et modérée avec fonction rénale et cardiaque normale Les diurétiques qui agissent sur l’anse de Henlé – HTA grave Les diurétique épargneurs de K+ Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Sont utiles pour: éviter une déplétion excessive de K+ - particulièrement chez les malades prenant des digitaliques augmenter les effets natriurétiques des autres diurétiques Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Considération sur les posologies Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique la pharmacocinétique la pharmacodynamie ne se ressemblent pas Leur finalité thérapeutique dans le traitement de l’hypertension est d’augmenter la natriurèse journalière Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Il faut reconnaître que dans des conditions d’équilibre – comme dans le traitement à long terme de l’hypertension artérielle l’excrétion journalière de sodium est égale à la ration sodée alimentaire quotidienne Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les diurétiques sont nécessaires pour s’opposer à une tendance à la rétention sodée chez un malade dont les réserves de sodium ont été relativement diminuées Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Les diurétiques thiazidiques sont natriurétiques à plus forte doses – jusqu’à 100 à 200 mg d’hydrochlorothiazide Lorsqu’on les utilisent seuls – les doses de 25 à 50 mg exercent un effet antihypertenseur – presque aussi importante que les doses plus fortes Cours 2/2009 Pharmacologie clinique

Pharmacologie clinique Un certain niveau de déplétion sodique de l’organisme est peut-être nécessaire pour l’efficacité antihypertensive Cours 2/2009 Pharmacologie clinique