Meta-Analyses Jean-François Timsit INSERM U823 Epidémiologie des cancers et des affections graves Clinique de réanimation médicale CHU Grenoble

Meta-Analyses:Définitions Revue systématique et quantitative qui utilise des techniques statistiques pour combiner le résultat des recherches préalables unité = les études réalisées Bien que les méta-analyses utilisent le plus souvent les résultats des études randomisées, une méta-analyse est une étude observationnelle.

X 5,7

X 1,6

Meta-Analyses: Forces 1)Analyse objective de la littérature  revue d’expert 2)Augmentation de la puissance par le regroupement de plusieurs essais plus petits 3)Explore les raisons des inhomogénéités des résultats des études 4)Permet des analyses de sous groupes 5)Quantifie les effets et permet des analyses coût- efficacité et coût bénéfice

Meta-Analysis: Faiblesses 1)La méta-analyse n’est qu’une étude observationelle (biais d’observation, de sélection, de publication) 2)Peuvent aboutir à des conclusions fausses 3)La méta-analyse ne peut pas améliorer la qualités des études qui la compose “Garbage in, garbage out” 4)Beaucoup de travail: pilotage multidisciplinaire, double lecture, expertise: biostats + méthodologie + bibliographie + sujet

HYPOTHESES On considère que la quantité d'effet de ce traitement est une constante. Les irrégularités obtenues dans la réalité, entre plusieurs essais thérapeutiques, ne devraient résulter que de fluctuations aléatoires. Série d’essai = Séries de mesure du même effet traitement. L’effet du traitement est fixe ou à des variations aléatoires autour d’une valeur que l’on cherche à estimer.

Les 7 travaux du méta-analyste 1) Définir la question 2) Concevoir le protocole et trouver toutes les études possiblement intéressante sur le sujet 3) Sélectionner les étude à inclure (et à exclure) sur des critères pré-définis 4) Revoir les études, évaluer leurs qualités 5) Décrire les études et les données 6) Analyse statistique 7) Évaluer, interpréter et publier

1) La question posée La maladie très précis, pop homogène, peu d’étude (approche explicative)… Ou définition plus large, critères de sélection différents d’une étude à l’autre (approche pragmatique) ne limiter que si a priori l’effet du traitement est différent d’une sous-pop à l’autre La population étudiée  uniquement si interaction prouvée ou suspectée entre les caractéristiques du patient et l’effet du traitement (ECOG, Karnowski) +++ feedback (expert, clinicien non spécialiste, méthodologistes)

1) La question posée Les critères de jugement  précision…reproductibilité d’un essai à l’autre… Les traitements  Définitions précises  problème des thérapeutiques désuètes

2) Rédiger un protocole Que devez vous faire –Rationnel? –Caractériser précisément la ou les questions –Expliquer vos méthodes de recherche, vos critères d’inclusion, qualité des données et votre plan d’analyse Inclure large quitte à exclure ensuite –Analyses de sous groupes? Analyses de sensibilité ( a priori+++) Trouver les études…

La recherche bibliographique 1.Doit se limiter aux études publiées 2.Doit se limiter aux études parue dans des journaux à comité de lecture 3.Doit prendre en compte les données publiées et les données présentées en congrès 4.Doit prendre en compte l’ensemble des éléments disponibles quels que soit la qualité 5.Doit prendre en compte tous les élément disponibles de bonnes qualité seulement

Recherche bibliographique Plusieurs bases de données: MEDLINE, CINAHL, EMBASE, PsychLit, CancerLit, BIOSIS, PubMed Liste exhaustive de références Recherche manuelle dans la biblio des articles dans les abstract books des congrès Registre d’études+++ (clinicaltrials.gov ou international clinical trial registry platform (site de l’OMS)++) Contacter les fabriquants Contacter les experts Récuperer le nom et l’adresse du Corresponding (ou du premier) auteurs des publications…

Recherche d’études Français…anglais mais aussi… Garder la trace de tout ce que vous excluez et pourquoi…votre recherche doit pouvoir être reproduite. Méthode de sélection détaillée dans le paragraphe méthodes de l’article Documentaliste+++ de votre bibliothèque pour une recherche parallèle

?

Les 7 travaux du méta-analyste 1) Définir la question 2) Concevoir le protocole et trouver toutes les études possiblement intéressante sur le sujet 3) Sélectionner les études à inclure (et à exclure) sur des critères pré-définis 4) Revoir les études, évaluer leurs qualités 5) Décrire les études et les données 6) Analyse statistique 7) Évaluer, interpréter et publier

Critères d’inclusion et d’exclusion A définir avant Paramètres cliniquement/scientifiquement relevant to améliorer l’homogénéité –Même design –Même population –Mêmes interventions –Mêmes critères de jugement Si la population est hétérogène, l’analyse sera fortement hétérogène

4 critères de base Type d’étude (randomisée, contrôlée, etc) Type d’intervention (dosage etc.) Population (critères de sélection) Critère de jugement (définitions, suivi)

Les 7 travaux du méta-analyste 1) Définir la question 2) Concevoir le protocole et trouver toutes les études possiblement intéressante sur le sujet 3) Sélectionner les études à inclure (et à exclure) sur des critères pré-définis 4) Revoir les études, évaluer leurs qualités 5) Décrire les études et les données 6) Analyse statistique 7) Évaluer, interpréter et publier

Lecture des études Un (ou plutôt deux) investigateurs revoient toutes les études Décident quelles études garder Discordance de jugement résolu par un troisième investigateur Les données sont résumées sur un questionnaire pré- déterminé –Qualité –inclusion –Résultats –Commentaires

- Allocation aléatoire et imprévisible des patients (qui garantit que les investigateurs ne pourront pas déterminer à l’avance dans quel groupe ira le patient qu’il souhaite inclure). - Le suivi en double aveugle (si éthiquement possible) - L’absence ou faible taux (<5%) de patients randomisés mais non inclus dans l’analyse (perdus de vue décrits, analyse non réalisée suivant le principe de l’intention de traiter et excluant donc les arrêts prématurés de traitement, les écarts au protocole, etc.). Plus de 25 échelles mais 3 points fondamentaux

Évaluer la qualité: Recommandations Évaluer la qualité et la rapporter (table) Ne pas exclure du fait d’un faible niveau de qualité sauf si le nombre d’étude de bonne qualité est très important Inclure toute les études et évaluer les sous groupes (bas vs haut niveau) lors d’analyses de sensibilité Rapporter la qualité comme vous aimeriez la lire

Les 7 travaux du méta-analyste 1) Définir la question 2) Concevoir le protocole et trouver toutes les études possiblement intéressante sur le sujet 3) Sélectionner les études à inclure (et à exclure) sur des critères pré-définis 4) Revoir les études, évaluer leurs qualités 5) Décrire les études et les données 6) Analyse statistique 7) Évaluer, interpréter et publier

Rapporter les résultats des études Fig1:Flow chart Tableau regroupant les caractéristiques principales des études (1), les résultats(2), et leur qualité(3) –Commentaires éventuels sur les études –Doivent contenir toute l’information pertinente Fig 2,3 résultats de la méta-analyse…

Flow chart

Table 2: Quality Assessment ?

Mortalité à 3 ans du bras « late » Chi-square = 30,608 DF= 6 P < 0, Study Controls (% Event) Jeremic /51 (47%) Murray /153 (66%) Work /100 (82%) Skarlos /39 (72%) Takada /114 (65%) Spiro /166 (80%) Perry /145 (70%) Total 544/

Le chi deux est très significatif 1.Il existe donc une différence significative de survie dans le bras « late » entre l’étude de Work et de Jeremic 2.La chance de conclure à tort que ses études proviennent de populations différentes est inférieure à 1/ La chance de conclure à tort que ses études proviennent de la même population est inférieure à 1/ C’est une méta-analyse donc le chi-deux ne s’applique pas 5.Les populations sont différentes donc l’effet du traitement est forcément hétérogène

Le chi deux est très significatif 1.Il existe donc une différence significative de survie dans le bras « late » entre l’étude de Work et de Jeremic 2.La chance de conclure à tort que ses études proviennent de populations différentes est inférieure à 1/ La chance de conclure à tort que ses études proviennent de la même population est inférieure à 1/ C’est une méta-analyse donc le chi-deux ne s’applique pas 5.Les populations sont différentes donc l’effet du traitement est forcément hétérogène

Le chi deux est très significatif 1.La meta-analyse est donc impossible car l’hypothèse principale de la meta- analyse est l’homogénéité des populations incluses 2.La meta-analyse est donc impossible car l’hypothèse principale de la meta- analyse est l’homogénéité du groupe contrôle 3.La meta-analyse est donc possible car la meta-analyse ne fait pas d’hypothèse 4.La meta-analyse est donc possible car la meta-analyse ne fait pas d’hypothèse sur les populations mais pas sur l’absence d’interaction entre l’effet du traitement et l’étude 5.J’sais pas

Le chi deux est très significatif 1.La meta-analyse est donc impossible car l’hypothèse principale de la meta- analyse est l’homogénéité des populations incluses 2.La meta-analyse est donc impossible car l’hypothèse principale de la meta- analyse est l’homogénéité du groupe contrôle 3.La meta-analyse est donc possible car la meta-analyse ne fait pas d’hypothèse 4.La meta-analyse est donc possible car la meta-analyse ne fait pas d’hypothèse sur les populations mais pas sur l’absence d’interaction entre l’effet du traitement et l’étude 5.J’sais pas

Study Intervention Controls Odds 95% CI Jeremic /52 24/51 0,456 0,202 1,029 Total 503/ / L’Odds ratio est: 1.Très proche du risque relatif 2.La probabilité de survie si intervention sur la probabilité de survie de la population 3.La probabilité de ne pas survivre en cas d’intervention rapportée à la probabilité de ne pas survivre chez les contrôles 4.La probabilité de survie en cas d’intervention sur la probabilité de survie si contrôle 5.Aucune des affirmations n’est vraie

Study Intervention Controls Odds 95% CI Jeremic /52 24/51 0,456 0,202 1,029 Total 503/ / L’Odds ratio est: 1.Très proche du risque relatif 2.La probabilité de survie si intervention sur la probabilité de survie de la population 3.La probabilité de ne pas survivre en cas d’intervention rapportée à la probabilité de ne pas survivre chez les contrôles 4.La probabilité de survie en cas d’intervention sur la probabilité de survie si contrôle 5.Aucune des affirmations n’est vraie

Study Intervention Controls Jeremic /52 24/ Le risque relatif (RR) de décès est égal à la probabilité de décès si intervention rapportée à la probabilité de décès en l’absence d’intervention RR=(A/A+C)/(B/B+D)=(15/52)/(24/51)= L’odds ratio (0R) de décès est égal au rapport des cotes X et Y X= (proba de DC/intervention)/(proba de VV /intervention) Y=(proba de DC/contrôles)/(proba de VV /contrôles) OR=X/Y= (A/C)/(B/D)=AD/BC= L’OR n’est proche du RR que si le risque mesuré est très petit+++++ interventionControls DCA=15B=24 VVC=37D=27

Study Intervention Controls Jeremic /52 24/51 Murray / /153 Work /99 82/100 Skarlos /42 28/39 Takada /114 74/114 Spiro / /166 Perry / /145 Total 503/ / L’odds ratio (OR) (ou rapport des cotes) de décès global interventionControls DCA=503B=544 VVC=243D=224

interventionControls DCA=503B=544 VVC=243D=224 total L’odds-ratio global de notre étude sous l’hypothèse d’homogénéité entre les strates … 1.Est égal à (503/746)/(544/224)= Est égal à (503 X 224)/(544/243)= N ’est pas calculable comme tel car il nécessite une pondération sur la taille des études 4.N’est pas calculable sans un logiciel 5.Tout ça c’est bidon!!

gr Pbo Essai 1 12/60 (30%) Essai 2 84/120 (70%) Rgr traité 24/120 ( 30%) 42/60 (70%) Total 96/180 (53%) 66/180 (37%) 0.51

interventionControls DCA=503B=544 VVC=243D=224 total L’odds-ratio global de notre étude sous l’hypothèse d’homogénéité entre les strates … 1.Est égal à (503/746)/(544/224)= Est égal à (503 X 224)/(544/243)= N ’est pas calculable comme tel car il nécessite une pondération sur la taille des études 4.N’est pas calculable sans un logiciel 5.Tout ça c’est bidon!! Il faut faire une moyenne pondérée dans chaque strate…

Study Intervention Controls Odds 95% CI /120 18/60 1,000 0,509 1, /60 84/120 1,000 0,509 1,967 Total (fixed effects) 78/ /180 1,000 0,620 1,613 Total (random effects) 78/ /180 1,000 0,620 1, Test for heterogeneity Q = 0,0000, DF = 1, P = 1,0000

Forrest plot

Labbé plot

OR Odds Ratio SE (log 10 Odds Ratio) On vous présente les résultats des études sous forme d’un graphe…

Que pensez vous de ce graphique (une réponse fausse)? 1.C’est une représentation graphique de l’effet du traitement en fonction de la taille de l’essai 2.Possible biais de non respect de l’analyse en intention de traiter 3.Possible biais de publication 4.Biais possiblement lié à des différences de population 5.Biais possiblement à un problème dans la qualité des petits essais

Biais de publication Les études négatives ont moins de chance d’être publiée (comité de lecture, volonté des firmes) Tendance à favoriser des méta-analyses favorables Surtout vrai pour les petites études (manquant de puissance) Évaluation graphique ou statistique des biais

Funnel plot OR Odds Ratio Sample size

Funnel plot

Que pensez vous de ce graphique (une réponse fausse)? 1.C’est une représentation graphique de l’effet du traitement en fonction de la taille de l’essai 2.Possible biais de non respect de l’analyse en intention de traiter 3.Possible biais de publication 4.Biais possiblement lié à des différences de population 5.Biais possiblement à un problème dans la qualité des petits essais

Médecine homéopathique vs placebo Linde et al – Lancet 1997 Ajout simulé d’étude permettant de supprimer l’asymétrie du graphe de Funnel et re-calcul de l’OR …?

Egger M et al – Clinical medicine 2001;1:478

Biais de publications:solutions Contact investigateurs Contact firmes Registres d’études Abstracts des congrès (attention duplicate) Contact experts

Study Intervention Controls Odds 95% CI Jeremic /52 24/51 0,456 0,202 1,029 Murray / /153 0,772 0,486 1,228 Work /99 82/100 0,867 0,427 1,760 Skarlos /42 28/39 0,707 0,276 1,811 Takada /114 74/114 0,453 0,266 0,772 Spiro / /166 1,330 0,750 2,357 Perry / /145 1,974 1,103 3,533 Total (fixed effects) 503/ /768 0,859 0,685 1,076 Total (random effects) 503/ /768 0,842 0,555 1, Test for heterogeneity Q = 18,3053, DF = 6, P = 0,0055 I2= 67,21%

L’hétérogénéité à l’air d’être significative donc… 1.Il y a une différence entre les taux de décès d’une étude à l’autre au sein d’un même bras de randomisation 2.Il y a une différence d’effet entre les études 3.On ne peut pas interpréter la méta-analyse 4.On ne peut interpréter la méta-analyse que en utilisant un effet aléatoire 5.J’sais pas

L’hétérogénéité: analyse statistique Il y a des tests qui évalue l’hétérogénéité des études Attention si hétérogénéité… + +=

Effet de chaque étude Test Q d’hétérogénéité de Cochran Effet global k = nombre d’étude 

Si p<0.05, on rejette l’hypothèse nulle d’homogénéité des effets entre les études NOTE: Très peu puissant si peu d’études si p>0.05, ca ne suffit pas à affirmer l’homogénéité

Test d’hétérogénéité de Higgins I 2 Mesure la proportion d’incohérence dans chaque étude non liée au hasard I 2 est exprimé en pourcentage Minimum: 0% Maximum: 100%. (si negatif ca vaut 0) df = nombre d’études - 1

Que faire si hétérogénéité? Recherche des essais induisant l’hétérogénéité –  par population, intervention qualité méthodologique? –Exclure l’essai en question et tout ceux pour qui le facteur est présent Recherche d’interactions –Recherche d’une interaction quantitative entre la covariable et l’effet du traitement Analyses de sous groupes Modélisations complexes Meta-analyses pour données individuelles Modèles aléatoires –Si l’hétérogénéité n’est pas liée à une interaction –Risque de méconnaître l’existence d’une interaction  conclusion réductrice ++++

ISIS 2- Lancet 1988 N=17187 (plan factoriel Aspirine streptokinase infarctus) L’analyse de sous groupe montre que l’aspirine est inefficace chez les sujets du signe vierge Vous concluez… 1.Qu’il ne faut pas donner d’aspirine si date de naissance entre 26 aout et 26 septembre en cas d’IDM 2.Que l’on ne sait pas tout…c’est la lune… 3.Que je raconte n’importe quoi…cette analyse n’existe pas… 4.Qu’il faut se méfier des analyses de sous groupes

Erreur de première espèce Erreur consentie (proba de n’avoir que des 1 alors qu’il y a 6 faces différentes) Erreur expérimentale: 0.67 Pr (=1) = 1/6 = 0.17 Pr (  1) = = 0.83 Pr (=1) = 1 - (5/6) 6 = 0.67 Proba d’avoir un 1 si on jette 6 fois les dés?

Erreur de première espèce Erreur consentie (proba de n’avoir que des 1 alors qu’il y a 6 faces différentes) Erreur expérimentale: 0.26 Pr (=1) = 5% Pr (  1) = 1 – 0.05 = 0.95 Pr (=1) = 1 - (0.95) 6 = 0.26 Proba d’avoir un test significatif au seuil 5% si on fait 6 tests?

Risques des analyses en sous-groupes Inflation non contrôlée de l’erreur de première espèce… –Hypothèses a priori (population, PK….)

RT / sels de platine Study Intervention Controls Odds 95% CI Jeremic /52 24/51 0,456 0,202 1,029 Murray / /153 0,772 0,486 1,228 Work /99 82/100 0,867 0,427 1,760 Skarlos /42 28/39 0,707 0,276 1,811 Takada /114 74/114 0,453 0,266 0,772 Spiro / /166 1,330 0,750 2,357 Total (fixed effects) 400/ /623 0,731 0,570 0,937 Total (random effects) 400/ /623 0,725 0,513 1, Test for heterogeneity Q = 8,8621, DF = 5, P = 0,1147

Cancer Treatment Reviews (2007) 33, 461– 473

Les auteurs montrent des résultats significatifs (modèle fixe) alors que c’est NS si modèle à effet aléatoire…vous concluez 1.Ils ont tort puisque le I 2 est à 43% 2.Ils ont raison puisque le I 2 est NS 3.Ils aurait pu mettre les deux 4.Il y a une erreur, les modèles à effet aléatoire donnent un intervalle de confiance de l’OR plus petit

Effet fixe et effet aléatoire Effet fixe: un facteur dont les niveaux représente l’ensemble des niveaux connus –Ex: sexe, age, statut marital Effet aléatoire: un facteur dont les niveaux obtenus peuvent être considéré comme un échantillon représentatif d’une population de niveau –Ex: nombre de sujets dans une étude L’effet commun du traitement est –il fixe ou aléatoire?

Effet traitement fixe il n’existe qu’une variance intra-étude –Hypothèses: 1)L’intervention n’a qu’un seul ‘vrai’ effet 2)L’échantillon des études disponibles représente l’ensemble des études –Le traitement a produit les effets des études disponibles –test Mantel-Haenszel, Peto

Effet traitement aléatoire –Hypothèses 1)Les études sont un échantillon représentatif d’une population hypothétique donnée d’étude 2)l ’effet des études varie d’un sujet à l’autre mais aussi d’une étude à l’autre –“Le traitement produira t-il en moyenne un tel effet? –Intervalle de confiance plus grand Test de DerSimonian-Laird

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Sous groupe: randomisation adéquate Study Intervention Controls Odds 95% CI Skarlos /42 28/39 0,707 0,276 1,811 Takada /114 74/114 0,453 0,266 0,772 Spiro / /166 1,330 0,750 2,357 Total (fixed effects) 213/ /319 0,743 0,521 1,058 Total (random effects) 213/ /319 0,753 0,365 1, Test for heterogeneity Q = 7,2884, DF = 2, P = 0,0261

Results: Concurrent radiotherapy yielded better survival than sequential radiotherapy (P.097 by logrank test). The median survival time was 19.7 months in the sequential arm versus 27.2 months in the concurrent arm. The 2-, 3-, and 5-year survival rates for patients who received sequential radiotherapy were 35.1%, 20.2%, and 18.3%, respectively, as opposed to 54.4%, 29.8% and 23.7%, respectively, for the patients who received concurrent radiotherapy. Hematologic toxicity was more severe in the concurrent arm. However, severe esophagitis was infrequent in both arms, occurring in 9% of the patients in the concurrent arm and 4% in the sequential arm. Conclusion: This study strongly suggests that cisplatin plus etoposide and concurrent radiotherapy is more effective for the treatment of LS-SCLC than cisplatin plus etoposide and sequential radiotherapy. Takeda et al - J Clin Oncol 20: © 2002 by American Society of Clinical Oncology.

IF 2004: 9.84

Population Takeda 2002 Japan Spiro 2006 UK Male (%)82%/80%95%/94% Age (med)64/6562/62 Stage II IIIA IIIB ECOG 0-1 ECOG %/95% (ECOG 2) 5%/5% 91%/89% 9%/11% CT88% VS 86%69% VS 80%* Type CT Cisplatin/etoposide X4Idem + doxorubicin, Cyclophosphamide, vincristine X8 RT completed91 vs 90%84 vs 86%

Date du point ? Dernière inclusion 12/1999 Médiane de survie 13.7 VS 15.1 mois Survie à 1 an: 40-45% Survie à 3 ans: 20-25% Date du point 08/2000 Dernière inclusion 01/1995 Médiane de survie 19.7 VS 27.2 mois Survie à 1 an: 70% Survie à 3 ans: 25%

Les 7 travaux du méta-analyste 1) Définir la question 2) Concevoir le protocole et trouver toutes les études possiblement intéressante sur le sujet 3) Sélectionner les études à inclure (et à exclure) sur des critères pré-définis 4) Revoir les études, évaluer leurs qualités 5) Décrire les études et les données 6) Analyse statistique 7) Évaluer, interpréter et publier

6) Analyse statistique Pour chaque étude: Odds Ratio (OR) (ou taille de l’éffet) IC 95% pour chaque étude Combinaison de chaque OR en tenant compte des différents poids (lié à la taille des études) OR agrégé avec différentes estimation statistiques

Amazon.fr for € 56,04 Analyse pas très compliquée mais méticuleuse 1)Si vous voulez faire tout seul… 2) Si hétérogénéité ou doute malgré des études homogènes…biostat complexe nécessaire…

Les 7 travaux du méta-analyste 1) Définir la question 2) Concevoir le protocole et trouver toutes les études possiblement intéressante sur le sujet 3) Sélectionner les études à inclure (et à exclure) sur des critères pré-définis 4) Revoir les études, évaluer leurs qualités 5) Décrire les études et les données 6) Analyse statistique 7) Évaluer, interpréter et publier

7) Interpréter les résultats C’est le plus dur!! Quelques analyses de sensibilité classiques –Anglais vs reste du monde –Fonction de la qualité des études –Récent vs ancien Les résultats doivent être mis en perspective de la pratique clinique+++ Ne soulignez pas trop le résultat global

7) Discussion Reprendre les limitations –Hétérogénéité –Qualité des études –Biais de publication Détermine des pistes de recherche –Hypothèses à tester, nb de sujets nécessaires Discuter les implications cliniques des résultats

Conclusions Revue systématiques et méta-analyse = manne celeste pour les cliniciens et pour la politique de santé La méta-analyse n’est que le volet quantifié de la revue systématique Elle peut être réanilé par des épidémiologistes mais nécessite une équipe pluridisciplinaire et des contacts++

Bibliographie Vincent B et al – Making Pubmed searching simple – The oncologist 2006; 11:243 Egger M et al- Meta-analysis: principles and measures – BMJ 1997; 315:1533 Sterne JAC et al – Investigating and dealing with publication and other biases in meta-analysis – BMJ 2001; 323:101 Tierney Jfet al – Investigating patient exclusion biais in meta-analysis – IJE 2005; 34:79 Egger M – Uses and abuses of meta-analysis – Clinical medicine 2001; 1:478

3 méta-analyses en 3 ans des mêmes auteurs (+ Spiro 2006!) Dans ces conditions, le résultat principal de cette méta- analyse vous paraît 1.Acceptable 2.Discutable du fait du risque de 2eme espèce 3.Discutable du fait de la diminution du risque de première espèce 4.Inadmissible 5.Avec un risque global de conclure à tort qu’il y a une différence alors qu’il y en a pas bien supérieur à 5%

Cumulative meta-analyses

POST SCRIPTUM…..

IF2004:4.33 IF2004:3.52

Le papier de « James 2003 » n’apparaît pas dans la méta-analyse de 2007? 1.Parce que cette étude n’est pas publiée? 2.Parce que finalement elle n’a pas les bons critères d’inclusion 3.Autre réponse 4.J’sais pas