QUAND ET COMMENT STIMULER POUR IAC EPU Bizerte 12 NOVEMBRE 2014

Infertilités à trompes saines Stimulation ovarienne Introduction IAC La technique d’AMP la plus simple Infertilités à trompes saines masculines, cervicales, inexpliquées Stimulation ovarienne Préparation du sperme Regain d’intérêt de l’ IAC

Introduction Stimulation ovarienne + Préparation du sperme Augmenter la fertilité de la femme Améliorer les chances de grossesse un suivi minutieux échographique et hormonal ? afin de ne pas exposer la patiente au risque de grossesses multiples et d’hyperstimulation ovarienne (OHSS).

La stimulation ovarienne est-elle nécessaire pour l'IAC ? Optimaliser les chances de grossesses Prudence extrême sans prendre des risques inconsidérés. Elle est plus difficile que le S.O en FIV et reste encore non codifiée. Principalement par les gonadotrophines => confirmé par la méta-analyse de Hughes .

Cycle naturel Si: cervicales, masculines légères Le taux de grossesse est de : - 6% en cycle naturel - 7% avec citrate de clomifène -15% avec les gonadotrophines Cycle naturel Si: cervicales, masculines légères Si: pas de facteurs féminins associés (âge > 35 ans, facteur tubaire) Eviter le risque de G.M Meilleur rapport coût/bénéfice

Interet de la stimulation au cours des iac Infertilités idiopathiques Bilan du couple normal 3 méta-analyses montrent la supériorité de la stimulation ovarienne associée à l’IAC Vs cycle naturel Hughes, sur 22 études et 5214 cycles montre une augmentation de taux de grossesse surtout avec les gonadotrophines. Guzick et al : 45 études : cycles naturels  : 3.8% citrate de clomifène  : 8.3% HMG  : 17% Cohlen  : supériorité de la stimulation ovarienne + IAC avec un odds ratio de 4.4

Interet de la stimulation au cours des iac Dans les infertilités masculines : Cohlen et al : amélioration du taux de grossesse grâce à la stimulation ovarienne couplée avec l’IAC. Dans les infertilités cervicales : Gallot –Lavallée et al : meilleurs résultats de l’IAC en cycle stimulé. Steures et al : odds ratio = 1.4 en faveur de l’IAC en stimulation ovarienne.

Interet de la stimulation au cours des iac Dans les endométrioses légères ou modérées (stade 1 ou 2 de l’AFS) Cycle naturel : 2% Cycle stimule : 11% Dans les dysovulations : même constatation

COMMENT STIMULER EN IAC ?

Les médicaments inducteurs d'ovulation Le citrate de clomifène (CC) Commercialisé depuis 1962 Anti-œstrogène

Les médicaments inducteurs d'ovulation Le citrate de clomifène (CC) SOPK: 1ère intention Succès dans 60 à 80%. Normo-ovulantes Pas de bénéfice Hughes, méta-analyse, odds-ratio : 0.99

Les médicaments inducteurs d'ovulation Les anti-aromatases : L’Anastrozole et la Letrozole Leur utilisation dans la S.O se base sur leur capacité de chuter l’œstradiol pour entrainer une augmentation de la F.S.H comme pour le C.C. L’inconvénient est l’accumulation des androgènes en amont , ce qui pourrait être délétère pour les patientes SOPK.

Les médicaments inducteurs d'ovulation Les anti-aromatases : Une méta-analyse récente a retenu 9 études où 2573 femmes sont traitées par les anti-aromatases. Dans 7 études SOPK ou le letrozole était utilisé à la dose de 2.5mg à 5mg par jour x 5 jours en comparaison avec le C.C., les résultats sont disconcordants: -Atay 2006 (37) a trouvé des résultats plus favorables dans le groupe létrozole (82.4% contre 63.6%) même remarque pour l’épaisseur de l’endomètre (8.4 mm versus 5.2mm). -Bayar (38) ne trouve pas de différence significative entre létrozole et C.C. -Polyzoo et al (39) aucune différence significative et paradoxalement une épaisseur de l’endomètre plus faible dans le groupe létrozole (8.1mm versus 9.1mm).

Le citrate de clomifène Les médicaments inducteurs d'ovulation Le citrate de clomifène Létrozole Vs Pas d’efficacité supérieure du létrozole Vs CC Absence d’AMM, coût élevé, sans supériorité en terme de grossesse du Létrazole Il n’est pas licite de recommander l’utilisation des anti-aromatases dans l’induction de l’ovulation

Les médicaments inducteurs d'ovulation La FSH (r FSH – u FSH): Sont utilisés chaque fois que l’on cherche à augmenter le nombre de follicules recrutés. Leurs risques majeurs sont : GM, OHSS, FCS. LH : Elle est utilisée en cas d’hypogonadisme hypogonadotrope. Les gonadotrophines 

Les médicaments inducteurs d'ovulation Les autres médicaments GnRH agoniste : ils n’augmentent pas les chances de grossesses mais plutôt le taux de G.M et l’OHSS (Cantineau ). GnRH antagoniste : ils permettent de bloquer le pic de LH, ils ne modifient ni le taux de grossesse ni le taux de GM, ils permettent de programmer les IAC pour des problèmes de convenance. Les médicaments inducteurs d'ovulation

Les traitements adjuvants : La metformine : Améliore l’insulino-résistance et l’hyper androgénie. Les études sont encore discordantes. Possibles effets bénéfiques sur l’ovulation et la grossesse avec l’association CC dans les SOPK. L’aspirine : Augmente la vascularisation utérine et ovarienne Inhibe la thromboxane A2 Indiqué dans le syndrome des anti-phospholipides Les études randomisées ne sont pas concordantes.

Comment stimuler en IAC: Les protocoles de stimulation   Comment stimuler en IAC: Les protocoles de stimulation But : trouver un équilibre entre le meilleur taux de grossesse et le moindre risque de OHSS & G.M: un dilemme qui n’est pas simple.

PHASE FOLLICULAIRE j1 j5 j10 j13 E2 FSH RECRUTEMENT SELECTION DOMINANCE

MATURATION : 5-6 Jours PHASES DE LA STIMULATION RECRUTEMENT LATENCE ASCENSION LENTE ASCENSION RAPIDE  Follicules 10-12 mm 250-300 DOMINANCE SELECTION 100 E2 (pg/mL) RECRUTEMENT

Les protocoles de stimulation: Le plus logique c’est d’obtenir en fin de phase folliculaire à 1, 2 ou 3 follicules matures chez une femme jeune. Chez les femmes plus âgées le risque de GM est en effet faible. Dans tous les cas le choix du protocole de stimulation sera déterminé par un bilan clinique et paraclinique ainsi que les facteurs d’infertilité associés

Choix du protocole de stimulation Les protocoles de stimulation: Choix du protocole de stimulation Clinique: AGE Durée de l’infertilité Etiologie de l’infertilité Statut ovulatoire Facteurs associés Réponse à une stimulation antérieure Echographie(AFC) Para clinique: Bilan hormonal: FSH, LH, PRL, TSH, E2, AMH

Les protocoles de stimulation: PATIENTES AVEC CYCLES OVULATOIRES: Le traitement de choix se base sur les gonadotrophines: Ne pas commencer la stimulation avant le 5ème jour la dose est choisie selon l’objectif à atteindre : 50 à 75 UI : réponse pauci-folliculaire dans ce cas les chances de grossesse sont multipliées par 2. Il faut essayer de ne pas dépasser 3 follicules chez la femme jeunes. 150 UI : réponse tri folliculaire chez les femmes plus âgées , en cas d’ATCD de réponse faible et de plusieurs tentatives antérieures, dans ce cas on augmente le taux de grossesse sans augmenter le taux des grossesses multiples. Dans tous les cas, le but est d’avoir une naissance unique  

PATIENTES AVEC CYCLES OVULATOIRES: Les protocoles de stimulation: PATIENTES AVEC CYCLES OVULATOIRES: High dose (> 75UI/J) versus low dose (≤75UI/J). - high dose n’améliore pas significativement les chances de grossesse ( Fauser 2005; Nan 1994) - Par contre elle augmente le taux de G.M et l’OHSS. - En plus il faut penser au coût de la stimulation et des G.M. Haagen 2006, Steures 2006 : une stimulation douce et un respect des critères d’annulation ont permis de réduire le taux de G.M (<10% de G.G, 1% GT) avec un taux acceptable de grossesse. (The cochrane Library 2011,Issue 6)

PATIENTES AVEC CYCLES OVULATOIRES: Les protocoles de stimulation: PATIENTES AVEC CYCLES OVULATOIRES: Place du citrate de clomifène : 1er ou le 2ème jour du cycle à la dose de 50 à 100 mg/jour pendant 5 jours (jusqu’à 200 mg/j). Associé à l’IAC il fait moins bien que les gonadotrophines cycles naturels : 3.8% C.C  : 8.3% HMG  : 17.1% (Guzick,45 études) Le démarrage à J5 donne de moins bon résultats (BilJan)

Les protocoles de stimulation: Ransom MX1, Doughman NC, Garcia AJ. Menotropins alone are superior to a clomiphene citrate and menotropin combination for superovulation induction among clomiphene citrate failures. Fertil Steril. 1996 Jun;65(6):1169-74. Les protocoles de stimulation: HMG + CC HMG Vs Sequential clomiphene citrate/hMG versus hMG for ovulation induction in clomiphene citrate-resistant women.(comparative prospective study). CONCLUSION: The sequential CC/hMG regimen is as effective as hMG regimen for ovulation induction, produces satisfactory pregnancy results and reduces the treatment cost AbdelazimIA,MakhloufHH (Arch gynecolobstet.Mar 2013)

Stimulation ovarienne dans le cas des cycles anovulatoires : le SOPK Les protocoles de stimulation: Stimulation ovarienne dans le cas des cycles anovulatoires : le SOPK

Stimulation ovarienne dans le cas des cycles anovulatoires : le SOPK Le terrain métabolique avec hyperinsulinisme augmente le seuil de réponse, il aggrave l’hyperandrogénie ovarienne ce qui aggrave l’état multifolliculaire de l’ovaire. Il serait logique de différer la stimulation pour améliorer l’état métabolique (poids).

Stratégie de l’induction de l’ovulation (SOPK): Les protocoles de stimulation: Stratégie de l’induction de l’ovulation (SOPK): But de traitement : reproduire l’augmentation inter cyclique de la FSH LE CITRATE DE CLOMIFENE   Les seuils d’efficacité varient: -50 mg/j en début de cycle pendant 5 jours ce qui donne une ovulation dans 50% des cas. -100 mg/j en cas d’absence de réponse jusqu’à 150 -200 mg/j

Stratégie de l’induction de l’ovulation (SOPK): Les protocoles de stimulation: Stratégie de l’induction de l’ovulation (SOPK): LE CITRATE DE CLOMIFENE Imani et al ont proposé une série de facteurs prédictifs d’efficacité - âge de la patiente - importance du trouble du cycle - volume ovarien. - taux de testostérone libre. - le poids. Le traitement échoue dans 40% des cas

Stratégie de l’induction de l’ovulation (SOPK): Les protocoles de stimulation: Stratégie de l’induction de l’ovulation (SOPK): Les gonadotrophines : Deux protocoles sont utilisés : Le protocole « step up low dose » : 50-75 UI/j pendant 7-14j Augmentation hebdomadaire de 50 % de la dose jusqu’a l’initiation de la croissance folliculaire La dernière dose sera poursuivie jusqu’au déclenchement. Ce protocole permet d’avoir une ovulation dans 70% des cas. En cas d’échec => protocole « step-down ».

Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rationale, results, reflections and refinements. Abstract Low-dose follicle (FSH) reducing the rate of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) almost to nil and the rate of multiple pregnancies to a minimum of 6%. Starting with a daily dose of 75 IU for 14 days, using small incremental dose rises where necessary, and inducing uniovulation in 70% of cycles. Homburg R (F.S. Aprl 1995) Chronic ultra-low dose follicle-stimulating hormone regimen for patients with polycystic ovary syndrome: one click, one follicle, one pregnancy In the present study we demonstrate that using a weekly incremental dose as small as 8.3 IU of FSH in a chronic ultra low-dose step-up protocol for anovulatory polycystic ovary syndrome (PCOS) produces very good clinical results with an excellent safety profile. Although using a significantly lower incremental (16.6% of the initial dose) and total (622 ± 286 IU) gonadotropin dose, compared with the widely used and accepted low-dose gonadotropins regimen, a clinical pregnancy rate (PR) of almost 30% per started cycle has been achieved with just one twin gestation and no case of even mild ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Orvieto x Raoul Orviet Fertility and Sterility April 2009

Stratégie de l’induction de l’ovulation (SOPK): Les protocoles de stimulation: Stratégie de l’induction de l’ovulation (SOPK): Protocole « step down » : 100 à 150UI/j : Durée brève (max 5J) Diminution rapide des doses pour empêcher la maturation d’autres follicules Protocole plus difficile à manier Nécessite un bon monitorage et le respect des règles d’annulation

Monitorage de l’ovulation (échographie et dosages hormonaux) Choisir le protocole de stimulation Adapter les doses de gonadotrophines selon l’échographie et dosages hormonaux (E2 -LH –Pg) ? Arrêter la stimulation en cas de recrutement folliculaire excessif Déterminer le moment opportum de l’injection déclenchante d’hCG.

Monitorage de l’ovulation Echographie pré-stim: obligatoire, étudie l’utérus et les deux ovaires et vérifie s’il existe des contre-indications à la stimulation. Echographie j8 du cycle: Nombre de follicules dans chaque ovaire Tailles des follicules des plus grands au plus petits. Etude de l’endomètre: aspect tri-linéaire caractérisant la phase proliférative. Dosage hormonal: E2 si recrutement multi-folliculaire. LH quotidiens ou biquotidiens dés qu’on se rapproche l’ovulation Progestérone => diagnostic d’une lutéinisation prématurée. Seront pris en considération les follicules de taille ≥ 18mm pour décider le déclenchement de l’ovulation sans pour autant négliger les follicules dont la taille est comprise entre 13 et 15mm.

Les bases physiologiques Déclenchement de l’ovulation , moment de l’insémination : Les bases physiologiques  l’ovocyte humain maintient se fécondité in vitro pendant 16 heures après son recueil au stade de métaphase II. la rupture folliculaire survient entre 37h et 39h après le début de la décharge de la LH ou l’injection d’hCG. Fécondation si les spermatozoïdes sont présents dans les trompes 37 à 53 heures après le stimulus ovulatoire

Critères du déclenchement Critère hormonal: Pic de LH :dosages quotidiens ou même bioquotidiens (OMS l’ovulation en cycle naturel survient 24 à56h après le début du pic de LH avec un temps moyen de 32h) Critère échographique: Follicule dominant ≥ 18mm =>Déclenchement (l’ovulation survient 36 à 40h après l’hCG (Andersan 1995)). En pratique, il est plus simple et moins couteux d’induire l’ovulation par l’hCG quand 2 à 3 follicules matures sont obtenus et faire l’IAC 36h à 37h après.

Comment déclencher l’ovulation? uhCG Dose: 5 000 UI IM rhCG (ovitrelle) Dose: 250 mg SC

Critères d’annulation IAC = 20% GM Plus de 3 follicules  E2 > 1000-1200pg/ml, Donner de l’importance pour les follicules ≥ 14mm (Sauf exception : trompe unique, âge > 38 ans, IAC n° 5 ou6).

Quand faire l’IAC Horaire par rapport au déclenchement de l’ovulation: - Pic de LH : 32 h - hCG : 37-39h Horaire par rapport à la préparation du sperme: 40mn à 80mn par rapport à la préparation du sperme => Chances maximales de grossesse ( environ 20%)

Soutien de la phase lutéale par la progesterone naturelle Dans le cas des anti-œstrogènes pas d’amélioration du taux de grossesse si on soutient la phase lutéale (AFSSAPS 2004). Dans le cas des gonadotrophines En cas de recrutement de plusieurs follicules dominants Il y a très peu d’étude dans ce sens.

Hohmann et al (H.R. 2001) la croissance multi folliculaire peut induire une phase lutéale courte par le billet de l’hyper oestradiolémie et l’hyperprogestéronémie à la fin de la phase folliculaire et le début de la phase lutéale qui entraine une chute de la FSH et la LH par un effet feed-back négatif sur l’hypophyse .La diminution de la LH entraine un raccourcissement de la phase lutéale. Oktem M et all (2014) dans une étude rétrospective constatent que le soutien de la phase lutéale par la progestérone vaginale gel ou micronisée améliore de façon significative le taux de grossesse Cohlen BJ (2009) rapporte une étude randomisée ou le soutien de la phase lutéale est bénéfique.

LES FACTEURS PRONOSTIQUES DE REPONSE AU TRAITEMENT

Facteurs pronostiques Durée de la fertilité : < 3 ans bon pronostic. 3-5 ans pronostic intermédiaire. > 5 ans pronostic mauvais L’étiologie de l’infertilité : Les stérilités cervicales : taux cumulé : 55.6% avec risque de GM = 21% (Massin et al). Cet auteur conseille de recourir au cycle naturel. L’anovulation : pour Dickey et al (17) le taux de grossesse est de : 46% en cas d’anovulation. 38% cervicale, mâle, inexpliquée. 26% tubaire. Le nombre de tentative : selon Nuoja Huttunen et al ( HR 1999) , 97% grossesses sont obtenues pendant les 4 premiers cycles d’IAC

Facteurs pronostiques Le nombre de follicules : Afin d’augmenter le taux de grossesse, certains auteurs boostent la stimulation pour recruter plus de follicules 70% des GG et plus de 50% des GT sont dues à la stimulation ovarienne hors FIV à l’origine de prématurité. Réussir un bon taux de grossesse et un moindre taux de G.M nécessite un bon monitorage et le respect des critères d’annulation.

Facteurs pronostiques Pour Plosker et al.,(HR 1994) : le recrutement d’au moins 2 follicules est une limite critique une seule grossesse survient sur 64 cycles ( < 2 % ) pour 1 seul follicule, contre 15 % pour 2 follicules ou plus ( P = 0.006) Bronte et al, AJOG 1999 (taux de grossesse selon le nombre de follicule). 1 Follicule 7.6 2 Follicules 10.1% 3 Follicules 8.6% 4 Follicules 1 4% (P<0.001) alors que le taux de grossesses multiples est le même entre 2 follicules (16%) et 3 follicules (17.1%).

Conclusion: NICE guidelines (Nation institute for health and care Excellence) Les gonadotrophines sont les meilleurs quand l’IAC est couplée à la stimulation ovarienne. Les antis-œstrogènes sont moins chers mais restent moins efficaces comparés aux gonadotrophines sans pour autant éviter les G.M sans oublier leur effet probable sur l’endomètre. Quand on utilise les gonadotrophines, on les donne tous les jours en low dose (50UI à 75UI/J), si on augmente les doses, les taux de grossesse restent sensiblement les mêmes alors que le taux de G.M et d’OHSS augmente.

Conclusion: NICE guidelines (Nation institute for health and care Excellence) 5. uFSH et rFSH : pas de différence du taux de grossesse, la discussion persiste concernant le prix, la pureté et la traçabilité du produit. 4. Il semble qu’il n’ya pas de place pour les GnRHa dans l’IAC, ils augmentent le prix, le risque de G.M sans augmenter le taux de grossesse. 6. Place possible au GnRH antagonistes en stimulation douce. 7. Pas de preuve concernant la supériorité du letrozole par rapport au C.C ainsi le coût doit être considéré.

MERCI POUR VOTRE ATTENTION