Méningites nosocomiales Dr Pierre Moine DAR, Hôpital Lariboisière

Quelques chiffres ! - Taux d’infection post-neurochirurgicale < 5% - Enquête multicentrique Française 4% [range 1.5% %] Infections post-craniotomie (Korinek AM, Neurosurgery 1997) Infections post-craniotomie (Korinek AM, Neurosurgery 1997) - Méningites postopératoires 1.7% - 2% - Méningites postopératoires/Type de procédure neurochirurgicale Craniotomies 0.5% - 0.8% Chirurgie des tumeurs 6% Chirurgie vasculaire 3% Traumatologie 2.5% Dérivation ventriculaire externe 2.6%-7.6% PIC 0.7% Chirurgie rachidienne < 0.1% - 0.6%

Mécanismes physiopathologiques Méningites précoces  10j (flore commensale « peu virulente ») Inoculation directe au cours de la procédure chirurgicale Flore cutanée résiduelle du patient Dissémination contiguë (autre processus septique) Equipe chirurgicale Méningites tardives > 10j (germes hospitaliers « virulents ») Site extra-méningé (bactériémies urinaire – bronchique) Souillure de la cicatrice: patient vs mains du personnel Fuite de LCR Contamination secondaire (Shunts ou drains ventriculaires)

Mécanismes physiopathologiques SNC et LCR: organes « immuno-incompétents » - Milieu nutritif - Milieu nutritif - Absence de défenses locales - Absence de défenses locales Absence d’immunoglobulines Absence de complément, d’opsonines Absence de lymphocytes Absence de polynucléaires Déficience du système phagocytaire Conditions favorables de croissance des germes ++++

Facteurs prédisposant des méningites bactériennes (Durand ML et al, NEJM 1993) Facteurs de risque (%) Méningites communautaires Méningites nosocomiales Infections ORL PneumopathiesEndocardites Intervention neurochirurgicale Corps étrangers (neurochirurgie) Fuite de LCR Immunodépression (diabète, alcool, dénutrition, …)

Facteurs prédisposant des méningites bactériennes postneurochirurgicales APACHE III AgeDVE Durée de DVE Fuite de LCR Nature de l’intervention Absence d’antibioprophylaxie Antibiothérapie préalable Fracture du crâne Valves de dérivation interne Antécédents de neurochirurgie datant de moins d’un mois* Réinterventions précoces Interventions itératives Geste en milieu septique (ouverture d’un sinus) Chirurgie en urgence Chirurgie > 4 heures Chirurgien

Facteurs pronostiques Taux de mortalité 8% - 35% Eléments de mauvais pronostiques APACHE III Age avancé Convulsions précoces Troubles de conscience précoces Choc septique associé Glycorachie basse Bacilles à gram négatif Efficacité de l’antibiothérapie initiale empirique

Survenue 4 – 10 jours post-opératoires Drain ventriculaire 5 – 30 jours post-opératoires Symptomatologie « latente » incidieuse Signes méningées (raideur de nuque, céphalées, photophobie, nausées, vomissements) absents dans 50% des cas ou banaux en cas de chirurgie intracrânienne. Fièvre (> 37.5° C) Troubles de conscience TDM puis PL Répéter les PL Aspects sémiologiques

Diagnostic * > 48 heures après le début de l’hospitalisation * Faisant suite à un geste potentiellement contaminant (PL, injection péridurale ou intervention neurochirurgicale) (PL, injection péridurale ou intervention neurochirurgicale) * LCR: Mise en évidence d’un germe en culture * LCR: Pléocytose > 5 éléments. mm 3 (en l’absence de sang) En présence de sang: éléments/GR > 1/100(0) En présence de sang: éléments/GR > 1/100(0) > 10 éléments.mm 3 /  50% neutrophiles > 10 éléments.mm 3 /  50% neutrophiles > 100 éléments.mm 3 > 100 éléments.mm 3 > 100 éléments.mm 3 /  50% neutrophiles > 100 éléments.mm 3 /  50% neutrophiles > 400 éléments.mm 3 > 400 éléments.mm 3 * Analyse du LCR: selon le contexte (posthémorragique, postopératoire ou post-traumatique)

LCR et méningites postopératoires Diagnostic difficile - Les éléments et la protéinorachie sont élevés en période postopératoire neurochirurgicale postopératoire neurochirurgicale - Examen direct souvent négatif du fait de faibles incoculum (70%) - CRP, D-lactates, ferritine,  2-microglobuline, endotoxine, PCT, TNF- , IL-1 , IL-6, IL-8, IL-10, NO TNF- , IL-1 , IL-6, IL-8, IL-10, NO - Glycorachie – ratio glycorachie/glycémie < 0.5 (FP 35% - FN 40%) - Ratio leucocytes/hématies > 0.01 – L’isolement d’un germe - Répéter les ponctions lombaires Intervalles ? 6 – 12 heures (De Bels et al., Acta Neurochir 2002) ou 24 heures (British Society for Antimicrobial Chemotherapy 2000) 24 heures (British Society for Antimicrobial Chemotherapy 2000) L’évolution des éléments ++++ L’évolution de la glycorachie et du ratio ++ - Streptococcus pneumoniae/Hypophyse par voie transphénoïdale

Principaux germes responsables des méningites bactériennes (Durand ML et al, NEJM 1993) Principaux germes (%) Méningites communautaires Méningites nosocomiales PneumocoqueMéningocoqueListeriaStaphylocoque Bacille à gram négatif Infection polymicrobienne

Bacilles à gram négatifs (30%-35%) Entérobactéries E coli – K pneumoniae (19%-21%) Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanii Serratia marcescens Enterobacter cloacae Cocci gram positifs (60 – 65%) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Streptococcus pneumoniae Streptocoques Corynebacterium spp Propionibacterium acnes Les germes des méningites postopératoires (50% - 55%) (8% - 10%)

Empirical treatment of adult postsurgical nosocomial meningitis (De Bels et al., Acta Neurochir 2002) Postoperative meningitis Presence of CSF shunting material Absence of CSF shunting material Staphylococci51%65%41% Enterobacteriaceae19%14%32%

Méningites postopératoires aseptiques « chimiques » - 9% - 54% des méningites postopératoires - Symptomatologie clinique de méningite, LCR purulent mais stérile, avec examen direct négatif. - Guérison en l’absence de traitement antibiotique (problème de définition) - Diagnostic différentiel ? Hyperthermie  39°C/Leucocytes sanguins et LCR très élevés Fuite de LCR / Signes neurologiques focaux / Infection de paroi - Irritatives ? Sang ou produits de dégradation du sang introduit dans l’espace sous-arachnoïdien (chez le chien ) l’espace sous-arachnoïdien (chez le chien ) Air, NaCl 9%, caséine Méningite expérimental dans les 24 heures post-injection intrathécale, avec persistance d’éléments 3 à 4 semaines avec persistance d’éléments 3 à 4 semaines - Efficacité de fortes doses de corticoïdes ? - Poursuite de l’antibiothérapie ? Une seule étude randomisée ! Recommandation de la « British Society for Antimicrobial Chemotherapy »: Recommandation de la « British Society for Antimicrobial Chemotherapy »: Arrêter l’antibiothérapie si la culture du LCR s’avère négative - Taux de mortalité 0% - 12%

Méningites postopératoires aseptiques « chimiques » Patients Jour post-op Elements/mm 3 Glycorachie/glycémieProt NA Caractéristiques du LCR lors de la suspicion diagnostique

Characterization of chemical meningitis after neurological surgery (Forgacs P et al., CID 2001)

Méningites sur valves de dérivation interne - Méningites tardives (2 – 6 mois) - Signes d’appel Fièvre isolée Fièvre isolée Signes cutanés sur le trajet de la valve ou du cathéter Signes cutanés sur le trajet de la valve ou du cathéter Dysfonctionnement de la valve (signes d’hydrocéphalie) Dysfonctionnement de la valve (signes d’hydrocéphalie) Signes d’irritation péritonéale-endocardite droite-bactériémie Signes d’irritation péritonéale-endocardite droite-bactériémie - Epidémiologie Cocci gram positifs 70% - 80% Cocci gram positifs 70% - 80% Staphylococcus spp 50% - 80% (Staphylocoques blancs ++) Corynebacterium spp < 5% Streptococcus spp Bacilles à gram négatif < 20% Bacilles à gram négatif < 20% - Traitement associant: Antibiothérapie parentérale Ablation du matériel +++++

Méningites ou ventriculites nosocomiales sur DVE - Méningites précoces (incidence maximum entre 4 et 10 j) - Incidence: 10% - 40% - Signes d’appel particulièrement frustres Fièvre isolée Fièvre isolée Signes méningées Signes méningées Troubles de conscience Troubles de conscience - Diagnostic: Isolement d’un même germe sur deux prélèvements successifs (risque de contamination ++++) successifs (risque de contamination ++++) - Epidémiologie: Staphylococcus coagulase négatif (80 –90 %) - Traitement associant: Antibiothérapie (intrathécale ?) Traitement matériel en place ? Mais ablation du matériel dès que possible +++++

Ventriculostomy-related infections: A critical review of the literature (Lozier et al., Neurosurgery 2002)

Traitement des méningites nosocomiales - L’examen direct du LCR est négatif dans plus de 70% des cas - Répéter les prélèvements de LCR (6 – 12 heures ?) - Indications de traitement [pas de pratique standard ++++] Examen direct positif Augmentation des leucocytes et diminution des concentrations de glucose dans 2 – 3 LCR consécutifs concentrations de glucose dans 2 – 3 LCR consécutifs

Traitement des méningites nosocomiales - Urgence thérapeutique Antibiothérapie probabiliste « appropriée » - L’examen direct du LCR est négatif dans plus de 70% des cas - Voie parentérale et fortes posologies - Pharmacodynamie:  CMI x 10 (x 20) - Diffusion/Barrières hémato-méningées et hémato-encéphaliques - Molécules « idéales »: petite taille, liposoluble, peu fixée aux protéines, non ionisée, inflammation méningée protéines, non ionisée, inflammation méningée - Ecologie bactérienne du patient et de l’unité neurochirurgicale - Durées moyennes de traitement: 20 ± 9 jours Staphylococcus spp 15 j – BGN 21 j (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) Staphylococcus spp 15 j – BGN 21 j (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) - Refaire des PL de contrôle (J4-J5) surtout si BMR

Diffusion des antibiotiques dans le LCR (Korinek AM, SFAR 2000) Diffusion nulle Diffusion médiocre (1) Diffusion correcte (2) Pénicillines M CIG, CIIG Inhibiteurs des  lactamases Aminosides (4) Polymyxines (4) Macrolides, synergistines CyclinesLincosamides acide fusidique Teicoplanine (4) Pénicillines G et A CarboxypénicillinesUréidopénicillines CIIIG (3) Carbapénem Vancomycine (3)(4) QuinoloneschloramphénicolrifampicinefosfomycinecotrimoxazoleImidazolésSulfamides 1.Diffusion 30% des taux sériques facilitée par l’inflammation/CMI basses nécessaires 2.Diffusion 40% - 50% des taux sériques 3.Diffusion correcte à fortes doses 4.Administration intratéchale possible

Antibiothérapie probabiliste des méningites nosocomiales Monothérapie de première intention - céfotaxime mg/kg/j ou ceftriaxone g/j (British Society for Antimicrobial Chemotherapy BSAC; Br J Neurosurg 2000) - ceftazidime mg/kg/j (si antibothérapie à large spectre préalable) - céfotaxime 200 – 300 mg/kg/j en l’absence de valves ou matériel (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) Associations de première intention - céfotaxime 200 mg/kg/j et fosfomycine 200 mg/kg/j (Portier H et al., Presse Med 1987) - céfotaxime mg/kg/j et vancomycine 30 mg/kg/j si valves ou matériel (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) valves ou matériel (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) - imipenem 60 mg/kg ou méropenem 120 mg/kg et vancomycine 30 mg/kg/j 30 mg/kg/j

CTXVANCTX-FOSCTX-VAN SASMSARMSBSMSBRM Autres cocci Entérobactéries Pseudomonas spp Acinetobacter spp Corynebacteria spp Total100%/100%0%/0%100%/100%0%/0%60%/30%100%/100%0%/0%0%/0%100%/100%88%/59%100%/100%100%/100%100%/100%100%/100%100%/100%0%/0%0%/0%0%/0%100%/100%63%/75%100%/100%60%/60%100%/100%50%/50%60%/30%100%/100%0%/0%0%/0%100%/100%88%/71%100%/100%100%/100%100%/100%100%/100%100%/100%100%/100%0%/0%0%/0%100%/100%95%/89% Empirical treatment of adult postsurgical nosocomial meningitis (De Bels et al., Acta Neurochir 2002) Sensibilité des germes dans les méningites postopératoires sans et avec valve

Antibiothérapie probabiliste des méningites nosocomiales Monothérapie de première intention - céfotaxime mg/kg/j ou ceftriaxone g/j (British Society for Antimicrobial Chemotherapy BSAC; Br J Neurosurg 2000) - ceftazidime mg/kg/j (si antibothérapie à large spectre préalable) - céfotaxime 200 – 300 mg/kg/j en l’absence de valves ou matériel (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) Associations de première intention - céfotaxime 200 mg/kg/j et fosfomycine 200 mg/kg/j (Portier H et al., Presse Med 1987) - céfotaxime mg/kg/j et vancomycine 30 mg/kg/j si valves ou matériel (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) valves ou matériel (De Bels D et al., Acta Neurochir 2002) - imipenem 60 mg/kg ou méropenem 120 mg/kg et vancomycine 30 mg/kg/j 30 mg/kg/j

Posologie IV/24h Administration/24h (n) CefotaximeCeftazidimeFosfomycineImipenemMeropenemPefloxacineCiprofloxacineVancomycineTMP-SMX mg/kg 60 mg/kg 120 mg/kg mg/kg Jusqu’à 50 mg/kg 30 mg/kg mg Continue4 Antibiotiques utilisables en première intention

Administration intrathécale d’antibiotiques Indications ???? Sévérité clinique Bacilles gram négatif Germes de sensibilité réduite Dispositif intraventriculaire Les antibiotiques utilisables et leurs doses par jour gentamicine 0.1 mg/kg nétromicine 0.1 mg/kg tobramycine 0.1 mg/kg amikacine mg/kg vancomycine 1 mg/kg téicoplanine 10 mg colimycine U

Méningites nosocomiales à Staphylocoque - SASM Flucloxacilline 150 – 200 mg/kg/j - SASM Flucloxacilline 150 – 200 mg/kg/j (Fluoroquinolones, rifampicine, fosfomycine, phénicolés, cotrimoxazole) - SARM Vancomycine 30 mg/kg/j (dose charge 15Mg/kg) et - SARM Vancomycine 30 mg/kg/j (dose charge 15Mg/kg) et Rifampicine 600 mg x 2 /j Monitorage des pic et résiduelle ++++ Résiduelle sérique > 25 mg/l (25 – 35 mg/l) (Résiduelles sériques 40 – 60 mg/l / Taux LCR 5 – 19 mg/l / Doses de vancomycine 60 à 80 mg/kg/j) (Albanèse J et al., AAC 1999) de vancomycine 60 à 80 mg/kg/j) (Albanèse J et al., AAC 1999) Si teicoplanine 12 mg/kg/j IVSE (dose charge 6 mg/kg): résiduelle sérique 45 – 50 mg/l 45 – 50 mg/l (rifampicine, fosfomycine, phénicolés, cotrimoxazole, clindamycine, linezolid, Q/D) Durée du traitement: 15 j (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) 21 j (Korinek AM, SFAR 2000) 21 j (Korinek AM, SFAR 2000)

CID 2001 Linezolid (Oxazolidinone) Ratio concentrations LCR/Sérum 0.75 Si inflammation 0.75 – 1.6 Doses préconisées: 600 mg/8h Attention Antagonisme vancomycine – linezolid rapporté pour SARM pour SARM

Clinical Neurology and Neurosurgery 2002 Q/D IV 7.5 mg/kg/8h Intrathécale 2 mg/j (jusqu’à 5 mg/j) (injection Intrathécale 2 mg/j (jusqu’à 5 mg/j) (injection par voie ventriculaire et non pas lombaire pour échecs par voie ventriculaire et non pas lombaire pour échecs documentés) documentés)

27% Gram negative bacillary meningitis in adult post-neurosurgical patients (Lu CH et al., Surg Neurol 1999)

Méningites nosocomiales à BGN multirésistants Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp Stenotrophomonas maltophilia … Meropenem (probablement 200 – 300 mg/kg/j) imipenemciprofloxacinrifampicinetrimethoprim-sulfamethoxazolechloramphenicol Colimycine intratéchale associée à l’ATB parentérale