Dr Stéphanie CHHUN, Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades ANTIDEPRESSEURS Dr Stéphanie CHHUN, Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades DFGSM3, UE12, 27/10/2015 9h-10h

Plan La dépression, quelques chiffres Classification des dépressions Selon les symptômes Selon l’origine Les classes pharmacologiques des antidépresseurs selon les mécanismes d’action Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) Inhibiteurs de la recapture de la 5H-HT et NA (Antidépresseurs tricycliques (ADTC)) Inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS) Règles de prescription

La dépression, quelques chiffres Maladie la plus fréquente en psychiatrie Problème de santé publique majeur en France Prévalence estimée à 10% dans la population Risque d’un épisode dépressif au cours d’une vie : 20 % Risque 2 fois plus élevées chez les femmes que les hommes La complication majeure : Suicide avec 12 000 cas et 120 000 cas de tentatives /an en France Les symptômes induisent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel ou dans d’autres domaines importants.

Plan La dépression, quelques chiffres Classification des dépressions Selon les symptômes Selon l’origine Les classes pharmacologiques des antidépresseurs selon les mécanismes d’action Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) Inhibiteurs de la recapture de la 5H-HT et NA (Antidépresseurs tricycliques (ADTC)) Inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS) Règles de prescription

1. Classification de la dépression en fonction de la symptomatique L’Episode Dépressif Majeur (EDM) ou Episode Dépressif Caractérisé (EDC) se définit par la présence : de critères majeurs : Humeur dépressive Anhédonie (perte de l’intérêt et du plaisir pour les activités de la vie quotidienne) 2. et de critères mineurs : modification de l’appétit ou du poids en l’absence de régime, insomnie ou hypersomnie, agitation ou ralentissement psychomoteur, fatigue ou perte d’énergie, sentiment de dévalorisation ou de culpabilité excessive ou inappropriée, diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer, ou indécision, pensées de mort récurrente, idées suicidaires récurrentes sans plan précis, depuis au moins deux semaines consécutives, pratiquement toute la journée et presque chaque jour. Pour valider la présence d’un EDM, il faut l’existence de cinq critères au minimum dont au moins un est un critère majeur

Dépression endogène 25 % (Maladie, facteurs de suceptibilité) 2. Classification de la dépression en fonction de l’étiologie Dépression réactionnelle > 60 % (facteurs exogène : accident, décès, attentat) Dépression endogène 25 % (Maladie, facteurs de suceptibilité) Maladie bipolaire = psychose maniaco-dépressive 10-15 % Le traitement antidépresseur étant indiqué dans les épisodes modérés et sévères et inclut 2 phases : la phase aigüe (6 à 12 semaines) dont l’objectif est la rémission des symptômes, la phase de consolidation (16 à 20 semaines) dont le but est la prévention des rechutes. Sa durée totale est donc de 4 à 9 mois. Dépression endogène : Incapacité à avoir du plaisir ou à faire face aux évènements ordianaires de la vie

Plan La dépression, quelques chiffres Classification des dépressions Selon les symptômes Selon l’origine Les classes pharmacologiques des antidépresseurs selon les mécanismes d’action Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) Inhibiteurs de la recapture de la 5H-HT et NA (Antidépresseurs tricycliques (ADTC)) Inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS) Règles de prescription

Pharmacologie de la dépression Palazidou, 2012 BDNF : Brain-Derived Neurotophic Factor Stress  Répression du BDNF  Apoptose des neurones Altérations complexes et simultanées de différents systèmes de neuromédiateurs  sérotonine (5-HT : 5 hydroxy trytamine) - humeur triste, sommeil, comportements alimentaires et sexuels  noradrénaline (NA) - troubles végétatifs, anxiété  dopamine (DA) - perte de la sensation de plaisir, ralentissement psychomoteur

Inhibiteurs Mono-Amine Oxydase (IMAO) Les MAO sont impliqués dans la dégradation des mono-amines 5HT NA DA MAO 2 types de MAO : MAO-A: Dégrade adrénaline, noradrénaline, sérotonine MAO-B : Dégrade la dopamine

Inhibiteurs Mono-Amine Oxydase (IMAO) L’utilisation des IMAO augmentent les concentrations de 5HT, NA et (DA) dans la fente synaptique par inhibition de la dégradation IMAO non sélectifs (inhibent MAO-A et MAO-B) Iproniazide (Marsilid ®), action irréversible, peu utilisé Risque d’HTA par défaut de dégradation de la tyramine IMAO-A sélectifs (inhibent MAO-A) Moclobémide (Moclamine ®), action réversible Voie de dégradation de la tyramine préservée Vignobles du Chianti Iproniazide : utilisé comme anti-tuberculeux Médicaments difficile à utiliser

Inhibiteurs de la recapture de la NA et 5-HT (IRSN) A l’état physiologique, il existe un système de recapture des neuromédiateurs par des récepteurs pré-synaptiques. Les inhibiteurs vont donc augmenter les concentrations de NA et 5-HT

Antidépresseurs tricycliques Imipramine Issu de la recherche de neuroleptiques avec moins d’EI Mais imipramine : pas d’effets sur les psychoses mais améliore l’ humeur R. Kuhn 1958 Imipramine (Tofranil ®) Clomipramine (Anafranil®) Amitriptyline (Laroxyl®) Amoxapine (Défanyl®) Maprotiline (Ludiomil®) Dosulépine (Prothiaden®) Doxépine (Quitaxon®) Trimipramine (Surmontyl®)

Effets indésirables des ADTC enfants ADTC bloquent aussi les récepteurs cholinergiques, α1 adrénergiques et histaminiques Effets anticholinergiques ++ à +++ (sécheresse buccale, trouble de la vision, constipation, rétention urinaire, TC et hypotension orthostatique) Hypotension ++ à +++ Sédation ++ à +++ Toxicité cardiaque +++ ( attention au suicide) Baisse du seuil convulsivant ++ à +++ (déconseillé si épilepsie) Troubles de la libido et érection ++ à +++ Prise de poids ++ Virage maniaque par excès de 5-HT

Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la 5-HT (ISRS)

paroxétine (Déroxat®) sertraline (Zoloft®) citalopram (Séropram®) Médicaments les plus prescrits, en 1ere intention fluoxétine (Prozac®) paroxétine (Déroxat®) sertraline (Zoloft®) citalopram (Séropram®) escitalopram (Séroplex®) fluvoxamine (Floxyfral®) * venlafaxine (Effexor®) 1er consommateur européen d’antidépresseurs Prescription par excès Prescriptions par défaut

Intérêt thérapeutique des ISRS Pas ou peu de propriétés anticholinergique, alpha1- bloquante et antihistaminique Plus grande marge de sécurité, notamment au niveau cardiaque Indications des ADTC Affections moins sévères: - personnalité dépressive - dépression associée à une affection médicale (cancer, maladie d’Alzheimer,….) - longue hospitalisation TOC, panique, troubles de l’alimentation

Effets indésirables des ISRS Prise de poids Possible augmentation du risque suicidaire, y compris chez les enfants et adolescents Hyponatrémie par SIADH (sécrétion inapproprié d’hormone anti-diurétique avec dilution)  seropram et escitalopram en particulier, restriction hydrique, surveillance iono Troubles digestifs, céphalées Troubles sexuels + Syndrome de manque si arrêt trop brutal Potentialisation des effets de l’alcool Effets rares: * hépatotoxicité * syndrome hémorragique * syndrome sérotoninergique

Syndrome sérotoninergique Hyperstimulation des récepteurs 5HT post-synaptiques due à des taux intrasynaptiques augmentés ou prolongés de sérotonine Symptômes 1) Troubles du comportement agitation, confusion hypomanie, logorrhée, ….. 2) Excitabilité neuromusculaire myoclonies +++ rigidité, tremblements hyperréflexie ostéo-tendineuseuses 3) Instabilité du SNA sueurs fébricule hypertension tachycardie Apparaît rapidement et cède à l’arrêt du médicament

Médicaments stimulants sérotoninergiques (attention aux interactions pharmacodynamiques) + Libération 5-HT: amphétamines Inhib. recaptage 5HT: ADTC ISRS Millepertuis cocaïne (amphétamines) bupropion (sevrage tabac) tramadol (Topalgic….) dextrométorphan Inhib. Catabolisme : IMAO linézolide (Zyvoxid)

Autres antidépresseurs Miansérine (Athymil®) : Bloque auto récepteur NA, favorise la libération de 5-HT Tianeptine (Stablon®) : Potentialise DA mais mécanisme non élucidée Mirtazapine (Norset®) : Agomélatine (Valdoxan®) : Agoniste des récepteurs de la mélatonine et antagoniste des récepteurs 5HT2C de la sérotonine

Le Millepertuis ? Le millepertuis (Hypericum perforatum) = antidépresseur léger depuis environ 200 ans. Enregistré en Suisse en 1931 comme « thé des dames de Künzle » et sous le nom de St John’s Wort (SJW) ou Herbe de Saint Jean aux Etats-Unis et en Grande Bretagne. C’est actuellement l’un des phytomédicaments les plus vendus. Puissant inducteur enzymatique du 3A4 et P-gp : Diminution de l’exposition de 50 à 60% des médicaments associés.

Interaction médicamenteuses des ISRS Principaux cytochromes inhibés Commentaire Fluoxétine 2D6 +++ norfluoxétine : 3A4 + T1/2 7 - 15jours autres CYPs inhibition plusieurs semaines Paroxétine 2D6 +++ Sertraline 2D6 + Citalopram peu d’inhibition (Séropram) Fluvoxamine 1A2, 2C19 +++ 2C9, 2D6, 3A4 + Venlafaxine 2D6 + A retenir: Consulter le Vidal et le Thesaurus des interactions médicamenteuses avant de prescrire un antidépresseur

Plan La dépression, quelques chiffres Classification des dépressions Selon les symptômes Selon l’origine Les classes pharmacologiques des antidépresseurs selon les mécanismes d’action Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) Inhibiteurs de la recapture de la 5H-HT et NA (Antidépresseurs tricycliques (ADTC)) Inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS) Règles de prescription

Règles de prescription Monothérapie association d’ATD : aucun bénéfice attendu / risque sérotoninergique Evaluation sur plusieurs semaines délai d’action de 2 à 4 semaines si échec  passage à une autre classe si efficacité  maintien du traitement au moins 6 mois Pas d’interruption brutale de traitement Arrêt progressif sinon risque de rechute

Répartition du CYP2D6 en fonction de l’origine éthnique Métaboliseurs : - PM : lents : 5 à 10% - EM : rapides : 90 à 95% - UM : ultrarapides : 1-3%

Kirchheiner, 2004, Molecular Psychiatry

Merci de votre attention ! Des questions ? stephanie.chhun@nck.aphp.fr