Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Dr HOARAU Cyrille MD-PhD Unité Transversale d’Allergologie & Immunologie Clinique CHRU de Tours UPRES EA 4245 « CDG » Université François Rabelais UFR de Médecine, Tours

Pas de conflit d’intérêt pour cette présentation…

Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Historique des anticorps (Ac) Classe thérapeutique Mécanismes d’action Indications Reconnue selon l’AMM Non reconnues par l’AMM Conclusion

Utilisation des anticorps en thérapeutique… Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Utilisation des anticorps en thérapeutique… Héricout & Richet en 1895 : 1ère expérience d’injection chez le chien Cellules cancéreuses pour obtenir un sérum … pas de guérison mais amélioration des symptômes… ….. Effets variables : PAS DE CIBLE SPECIFIQUE : Anticorps polyclonaux Pas de suite jusqu’à… 1974

production d’anticorps monoclonaux Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie DES POLYCLONAUX AUX MONOCLONAUX Kolher et Milstein : mAb1 ANTIGENE Fusion (PEG) . + mAb2 Isolement de plasmocytes (rate) Cellules d’un myélome Fusion partielle entre certaines cellules T ou B et les cellules myélomateuses Selection des clones qui ont fusionnés grâce au milieu (délétère pour les cellules myélodies qui n’ont pas fusionnés. Les cellules T ou B n’ayant pas fusionnées meurent car elles ne sont pas immortelles… Production Ac soit par culture en flasque ou par injection intra péritonéale chez la souris (production plus importante mAb3 Sérum Polyclonal Ac1 Ac2 Ac3 Ac4 HYBRIDOME production d’anticorps monoclonaux (quantité illimitée, forme pure, standard, homogène…) mAb4

ANTICORPS MONOCLONAUX Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie ANTICORPS MONOCLONAUX Anticorps monoclonaux produits chez la souris Utilisation limitée thérapeutique neutralisation par le S.I. effets secondaires (xénoimmunisation, libération de CK…) Humanisation

ANTICORPS MONOCLONAUX Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie ANTICORPS MONOCLONAUX Acm murins 1975 …(mo)mab Acm chimériques 1984 …ximab Acm humanisés 1988-1991 …zumab Acm intégralement humains 1994-1999 …(m)umab Immunogènes Moins antigéniques Humanisation

Production d’anticorps monoclonaux Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Production d’anticorps monoclonaux ADN Plasmides Bactérie : E. Coli

Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Historique des anticorps (Ac) Classe thérapeutique Mécanismes d’action Indications Reconnue selon l’AMM Non reconnues par l’AMM Conclusion

Anticorps monoclonaux recombinants Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Anticorps anti-IgE Anticorps monoclonaux recombinants BIOMEDICAMENTS ≠ Biothérapies Nouveaux médicaments Révolutionnés prise en charge de nombreuses pathologies : Cancéro, rhumato MICI…. Et allergologie

Classification fonctionnelle des anticorps recombinants thérapeutiques Fragments Fab, scFv… RéoPro®, abciximab, anti-gpIIbIIIa Lucentis®, ranibizumab, anti-VEGF Xolair®, omalizumab, anti-IgE Avastin®, bévacizumab, anti-VEGF Soliris®, éculizumab, anti-C5 IgG Antigènes solubles MabThéra®, rituximab, anti-CD20 Remicade®, infliximab, anti-TNF-a Herceptin®, trastuzumab, anti-erbB2 Simulect®, basiliximab, anti-CD25 Zénapax ®, daclizumab, anti-CD25 MabCampath®, alemtuzumab, anti-CD52 Erbitux®, cétuximab, anti-erbB1 (EGF-R) Humira®, adalimumab, anti-TNF-a Raptiva®, éfalizumab, anti-LFA-1 IgG1 Antigènes membranaires IgG2 ou IgG4 Antigènes membranaires Mylotarg®, gemtuzumab ozogamicin, anti-CD33 Tysabri®, natalizumab, anti-VLA-4 Vectibix®, panitumumab, anti-erbB1 (EGF-R)

OMALIZUMAB ANTI-IgE XOLAIR OMALIZUMAB Partie d’origine non humaine Acm murins 1975 …(mo)mab Acm chimériques 1984 …ximab Acm humanisés 1988-1991 …zumab Acm intégralement humains 1994-1999 …(m)umab Partie d’origine non humaine (<5% de la molécule) OMALIZUMAB Structure d’IgG1 kappa humaine (> 95% de la molécule)

Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Historique des Ac Classe thérapeutique Mécanismes d’action Indications Reconnue selon l’AMM Non reconnues par l’AMM Conclusion

IgE - FcRI α β γ γ Site de reconnaissance et Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie IgE - FcRI Site de reconnaissance et de fixation de l’allergène VH VL Partie variable F (ab’)2 IgE Ce1 CL Ce2 Ce3 Ce4 FcRI a2 a1 Membrane cellulaire α β γ γ Holgate S. QJM 1998 10

Dégranulation des mastocytes Anti-IgE et allergie Dégranulation des mastocytes Allergène IgE Site de fixation Région C3 Récepteur FcRI Activité Tyrosine Kinase Mastocyte 33

Fixation de l‘anticorps humanisé anti-IgE omalizumab Anti-IgE et allergie Fixation de l‘anticorps humanisé anti-IgE omalizumab IgE Omalizumab Région C3 Ne reconnaît que les IgE = région C3 Se lie à toutes les formes circulantes d’IgE 5

Mode d’action de l’omalizumab Anti-IgE et allergie Mode d’action de l’omalizumab IgE Allergène Région C3 Omalizumab Site de fixation Ne se lie pas aux IgE fixées sur leurs récepteurs et ne peut donc pas entraîner d’anaphylaxie Diminue le nombre des récepteurs FcRI sur les cellules effectrices Récepteur FcRI Mastocyte 33

Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Historique des Ac Classe thérapeutique Mécanismes d’action Indications Reconnue selon l’AMM Non reconnues par l’AMM Conclusion

Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Historique des Ac Classe thérapeutique Mécanismes d’action Indications Reconnue selon l’AMM = ASTHME SEVERE Non reconnues par l’AMM Conclusion

Traitement dans l’asthme sévère restriction ++ Anti-IgE et allergie Traitement dans l’asthme sévère restriction ++ Objectif : contrôle de l’asthme Objectif : meilleurs résultats possibles Stade 4 Persistant sévère Stade 3 Persistant modéré Corticoïde inhalé (>1000 µg DPB ou équivalent) + β2-LDA + si besoin : - Anti-leucotriène - Théophylline-LP - Corticoïde oral - Anti-IgE Stade 2 Persistant léger Corticoïde inhalé (500 - 1000 µg DPB ou équivalent) + β2-LDA (théophylline, anti-leucotriène, 2-agoniste oral) Stade 1 Intermittent Corticoïde inhalé (≤ 500 µg DPB ou équivalent) Anti-leucotriène) Aucun traitement de fond nécessaire

Indication (AMM) = ASTHME sévère et ….. Stade 4 Persistant sévère Tests cutanés et/ou IgE spécifiques + Aéroallergènes IgE totales 30 < < 1500 UI/ml Extension de AMM pour les enfants dès 6 ans depuis 2010

INNOVATE INvestigatioN of Omalizumab in seVere Asthma TrEatment Anti-IgE et allergie INNOVATE INvestigatioN of Omalizumab in seVere Asthma TrEatment POINTS POSITIFS  du taux d’exacerbations  du nombre d’exacerbations sévères et de visites médicales non programmées / en urgence  de la qualité de vie, des symptômes et de la fonction pulmonaire Bonne tolérance Anaphylaxie ?

Anti-IgE et allergie L’omalizumab réduit significativement le taux d’exacerbation de l’asthme p<0,001 - 38,3% Taux d’exacerbations annualisé 1,5 1,0 0,5 1,47 0,91 Omalizumab (n=2476) Contrôle (n=1797) Bousquet et al. Allergy 2005

Réduction significative des exacerbations sévères Anti-IgE et allergie Réduction significative des exacerbations sévères Taux annualisé d’exacerbations sévères - 56,7% p<0,001 0,2 0,1 Contrôle Omalizumab Bousquet J et al. Allergy 2005

Anti-IgE et allergie Effets sur les symptômes, le DEP du matin et la consommation de traitement de secours DEP du matin Score symptomatique total Semaines 4 8 12 16 20 24 28 p=0,042 4 8 12 16 20 24 28 Semaines Consommation / j de traitement de secours p=0,039 Omalizumab Placebo 4 8 12 16 20 24 28 Effet maximal après 16 semaine de traitement p=0,409

Omalizumab : administration et prescription Anti-IgE et allergie Omalizumab : administration et prescription Prescription initiale hospitalière annuelle et renouvellement réservés aux spécialistes en pneumologie ou en pédiatrie Injections sous-cutanées, toutes les 2 à 4 semaines selon POIDS selon Taux d’IgE totales Evaluation de l’efficacité : réalisée à la 16ème semaine pour décider de la poursuite du traitement : critères cliniques et fonctionnels respiratoires pas de dosage d’IgE : taux ↑ car présence complexes immuns circulants omalizumab/IgE.

Omalizumab POINTS POSITIFS POINTS NEGATIFS  du taux d’exacerbations Anti-IgE et allergie Omalizumab POINTS POSITIFS POINTS NEGATIFS  du taux d’exacerbations  du nombre d’exacerbations sévères et de visites médicales non programmées / en urgence  de la qualité de vie, des symptômes et de la fonction pulmonaire Bonne tolérance PRIX ++ (430 € 150μg) Pas de marqueurs prédictifs de réponse Pas de marqueurs prédictifs pour l’arrêt du traitement PAS DE PRESCRIPTION POSSIBLE PAR L’ALLERGOLOGUE

Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Historique des Ac Classe thérapeutique Mécanismes d’action Indications Reconnue selon l’AMM Non reconnues par l’AMM Conclusion

Omalizumab : autres indications Anti-IgE et allergie Omalizumab : autres indications BOUSQUET Allergy 2006;61:1086-96

KONTOU-FILI Allergy 2008;63:376-8 Anti-IgE et allergie High omalizumab dose controls recurrent reactions to venom IT in indolent systemic mastocytosis KONTOU-FILI Allergy 2008;63:376-8

Omalizumab et allergie alimentaire Anti-IgE et allergie Omalizumab et allergie alimentaire Protocole en cours sur ITS et allergie Arachide ++ Lait vache Intérêt ++ pour les allergologues Durée du traitement ++

Anti-IgE et dermatite atopique Eur J Med Res. 2011, Velling P Improvement of quality of life in patients with concomitant allergic asthma and atopic dermatitis: one year follow-up of omalizumab therapy.

Anti-IgE et dermatite atopique sévère (adulte) Anti-IgE et allergie Anti-IgE et dermatite atopique sévère (adulte) IgE totales > 1000 UI/mL 150 mg / injection S/C 10 injections Tous les 15 j Score clinique SCORAD BELLONI JACI 2007;120:1223-5

Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Anti-IgE et allergie Place des anti-IgE dans le traitement de l’allergie Place des Anti-IgE dans le traitement de l’allergie Historique des Ac Classe thérapeutique Mécanismes d’action Indications Reconnue selon l’AMM Non ALLERGIQUE et NON reconnues par l’AMM Conclusion

Urticaire cholinergique et anti-IgE Anti-IgE et allergie Urticaire cholinergique et anti-IgE Tt initial: desloratadine + cetirizine + hydroxyzine + montelukast + ketotifen + ß- 300 mg tous les 15 j TP exercice négatif à 10 et 20 semaines Arrêt traitements à la 11° semaine Physiopathologie UC ? METZ Allergy 2008;63:247-9

Anti-IgE et anaphylaxie induite par le froid Anti-IgE et allergie Anti-IgE et anaphylaxie induite par le froid BOYCE JACI 2006;117:1415-8

Conclusion Une seule indication reconnue en Europe & USA : Anti-IgE et allergie Conclusion Une seule indication reconnue en Europe & USA : «  asthme sévère allergique (mal contrôlé malgré par les meilleurs traitements conventionnels) et patient sensibilisé avec IgE élevées… » + Bonne tolérance + Pas d’équivalent… − Coût important − Pas de marqueur clinique ou biologique prédictif de réponse Evaluation à 16 S ; arrêt du traitement ?? − Prescription limitée : aux pneumologues et pédiatres !! Autres indications en cours de validation, mais très intéressant ITS ++ Venins // Aliments // Mastocytoses

Anti-IgE et allergie Remerciements : Collaborateurs de l’Unité Transversale d’Allergologie du CHRU de Tours Membres de l’équipe « CDG »…