Hypertension Artérielle Pulmonaire Traitements en 2007 à l’heure de la T2A CHU de Grenoble Club HTAP Université Joseph Fourier

 Pédiatres – S. Douchin, G. Blaysat, I. Pin  Cardiologues – H. Bouvaist, C. Saunier  Imageurs – M. Coulomb, G. Ferretti, J. Ph. Vuillez  Réanimateurs – D. Barnoud, A. Bonadonna, R. Hamidfar, J.F. Timsit, C. Schwebel  Pathologistes - Elisabeth Brambilla, Sylvie Lantuejoul  Pneumologues – C. Saint Raymond, D. Bertrand, C. Cracowski, B. Coltey, C. Pison  Infectiologue et Internistes – P. Leclerc, B. Imbert, C. Seinturier, P. Carpentier  Groupe de Transplantation Thoracique du CHU de Grenoble  Clinique de Chirurgie Cardiaque  Fonctionnalistes – B. Wuyam, B. Aguilaniu  Pharmacologue et CIC – J.L. Cracowski  ARCs – C. Chérion, B. Leprohon, J. Ferran  Pharmacie hospitalière  AGIRàDom Club HTAP créé en 2000 Réseau HTAP – Centre de Compétence Pédiatrique et Adulte

 Registre en place depuis 2007  Protocoles communs de soins, procédures des soins, dispensiations des médicaments et protocoles de recherche  ARCs  Réseau Maladies Rares – Réseau HTAP – ARH Centre de Référence National – Antoine Béclère – Pr. G. Simonneau  Adulte depuis 2004  Pédiatrique depuis 2007  Groupe de Transplantation Pulmonaire : 120 greffes dont 14 HTAP  Thrombo-endartériectomie : 25 dont 5 à Grenoble  Réunions de travail : 3-4 / an au CHU et EPU région sanitaire Club HTAP créé en 2000 Comment ?

 Patients suivis de puis 1995 : 400, 100 décès, 1 cas incident / semaine  2005 : 328 séjours pour HTAP  Protocoles antérieurs : 12 papiers indexés, souvent coopératifs  Industrie  Ilomédine, Ventavis ®, phase III  Béraprost, phase III  Sildénafil vs Placebo + Flolan  Sitaxsentan, phase III-IV  Association Bosentan + Sildénafil  Universitaires  Isoprostanes urinaires  Registre Itinérair  iP4  STEP  Troubles respiratoires liés au sommeil  Volume capillaire, St Etienne-Grenoble Club HTAP

Humbert et al. N Engl J Med 2004; 351:

 Eviter les efforts violents, grossesse formellement CI, DIU ou estrogènes ou progestatifs faibles doses AG contre indiquée pas de biopsie pulmonaire  Mais activités physiques régulières bénéfiques Circulation 2006;114:1482  Anticoagulants, INR  2  Diurétiques : utiles  Digitaliques si FA, attention si hypoxémie et insuffisance rénale  Vaccinations grippe, pneumocoque Mesures générales

Bosentan (A)

 jamais sans évaluation préalable  chez les répondeurs uniquement +++ Sitbon O. Eur Respir J 1998;12: 265 PAPm < 40 mm Hg et baisse PAPm ≤ 10 mm Hg avec DC normal ou élevé 7% à long terme sur 557 sujets testés  moitié de la dose cumulée qui reproduit l ’effet du NO, administrée en 3 à 4 prises prescrite de façon progressive; contrôle à 3 mois  pas de forme retard  Diltiazem = mg /j  Nifédipine = mg / j  Amlodipine  pas de Vérapamil Inhibiteurs calciques

Eposprosténol ou Flolan  Barst RJ. NEJM 1996; 334: patients - 30% RAP en 8 semaines 8 décès groupe Ttt conventionnel McLaughlin VV. NEJM 1998; 338: suivi 27 patients 17 mois baisse 53% RAP Grenoble 21 sous Flolan 7 décès, dont 2 de sepsis

Sitbon et al. JACC 2002; 40: Eposprosténol ou Flolan 

Eposprosténol  La première thérapeutique majeure, l’étalon..  HTAP  HTAP avec sclérodermie : 3 études dont 1 RCT m à 3 mois, hémodynamique favorable Ann Intern Med 2000;132:425 sécurité, efficacité < HTAPi  Ne pas oublier ce ttt dans les stades IV

Tréprostinil ou Remodulin   SC en perfusion avec pompe à insuline  Longue demi-vie +++  Tolérance locale variable voire médiocre  RCT positif avec + 16 m, réponse dose dépendante Am J Respir Crit Care Med 2002;165:800  IV étude ouverte positive chez 16 sujets en classe III-IV à 12 semaines, + 82 m en 6 min, + 0,47 L/min/m2 Chest 2006;129:683 enregistré IV FDA en 2004  Transition Epoprosténol à Tréprostinil, possible 27/31 sujets mais dose X2 à 12 mois vs dose Epoprosténol 83 vs 40 ng/kg/min Am J Respir Crit Care Med 2005;172:

Ilosprost ou Ventavis   Iloprost nébulisée Olschewski H et al. Ann Intern Med 1996; 124: 820-4

Ilosprost ou Ventavis   RCT, étude pivot de 3 mois New Engl J Med 2002;347:322 critère de jugement composite + PM6 min + 36 min, 59 si HTAPi  2 études ouvertes à long terme contradictoires New Engl J Med 2000;342:1866 Eur Heart J 2005;26:1895  Association avec Bosentan, RCT, 67 sujets Am J Respir Crit Care 2006;174:1257

Safety and pilot efficacy Trial in combination with bosentan for Evaluation in Pulmonary arterial hypertension (STEP-1 study) Etude randomisée, double aveugle, contrôlée contre placebo Durée : 12 semaines HTAP, n = 65 (55% idiopathiques, 45% associées) Traitement par bosentan (> 4 mois), addition : iloprost inhalé ou placebo Critères : TM6, classe fonctionnelle NYHA, hémodynamique, délai d’aggravation clinique McLaughlin et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 :

STEP-1 : résultats 0,051 0,160,002 0,022 TM6 m Index de Borg NYHA amélior NYHA stable Détérioration à S ,5 11 (34 %) 20 (63%) 04 0,0 2 (6%) 31 (91%) 5 (15%) Iloprost + Bosentan Placebo + Bosentan p Iloprost : post inhalation p, pour la difference de changement 3673,43363,9340 3,5343 3,6 S0S12 D S0S12 D McLaughlin et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 :

STEP-1 : valeurs hémodynamiques S0-S12 <0,0001 <0,0010,824 0,609 mPap mmHg RVP dyn.s.cm -5 DC L/min mPAS mmHg -12% -19,7 % 5,3 % - 0,8 % 3,2 % % 6,7 % % -3.2 % % 3,6 % Iloprost + Bosentan Placebo + Bosentan p Iloprost : post inhalation p, pour la différence de % changement , , , ,57 86 S0S12 % change S0S12 McLaughlin et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 :

STEP-1 : délai d’aggravation clinique

Bosetan ou Tracleer   Antagonistes récepteurs endothéline A et B 2RCT Lancet 2001;358: PM6 min + 70 mètres New Engl J Med 2002;347:322 - PM6 min + 36 mètres  3 études ouvertes à long terme Eur Respir J 2005;25:244 Thorax 2005;60:1025 Eur Heart J 2006; 27:  Enfant, étude ouverte rétrospective chez 86 enfants JACC 2005;46:697 Eisenmenger classe III, RCT, + 53 mètres Circulation 2006:114:48-54  Associations avec Ilosprost, Sildénafil, Epoprostenol

Baseline & randomization End-point: Week 16 Period 1 – Evaluation Period Period 2 – Follow-up Period Screening Placebo Bosentan 62.5 mg bid Bosentan 250 mg bid Bosentan 125 mg bid Placebo 1 month 3 months Bosentan 62.5 mg bid

Efficacité Bosentan en première intention (HTAPi) McLaughlin et al., Eur Respir J 2005; 25:244-9

Survival and event-free status in PAH patients treated with first-line Bosentan Months Cumulative survival and event-free status Overall survival Event-free status* Of mortality Of event Subjects at risk, n Provencher S et al. Eur Heart J 2006; 27: *Survival without lung Tx, need for prostanoid therapy, or acute RHF requiring hospitalisation for iv diuretics and/or dobutamine infusion

Survival in PAH patients according to baseline and 4-month 6MWD Subjects at risk, n n = MWD > 330 m 6MWD < 330 m p=0.002 Cumulative survival > 330 m < 330 m Months n = MWD > 378 m 6MWD < 378 m p=0.005 Cumulative survival > 378 m < 378 m Months Provencher S et al. Eur Heart J 2006; 27: Baseline 4-month

Bosentan associé aux prostanoïdes HTAPi (n = 20), prostanoïdes : iloprost inhalé (n=9) beraprost per os (n=11) Résultats < objectifs - TM6 < 350m - baisse TM6 > 50 m, - index cardiaque < 2.5 L/min/m 2 Objectif : + Bosentan pour effet thérapeutique maximal Hoeper et al, Eur Respir J 2003; 22:330-4

Bosentan associé aux prostanoides NYHA IV:III:II TM6 (m) Puissance (W) VO 2 max (mL/min/kg) Pas systol max (mmHg) BASE 3 MOIS p 3 : 17 : : 13 : < Hoeper et al, Eur Respir J 2003; 22:330-4

Combi : Iloprost inhalé associé au Bosentan HTAPi (n = 40), bosentan Etude randomisée, ouverte, contrôlée Bosentan (controle, n = 21) ou bosentan + iloprost inhalé (combinaison, n = 19) Critère principal : TM6 Critères secondaires : CF NYHA, VO 2, délai aggravation clinique Analyse intermédiaire  arrêt prématuré Hoeper et al, Eur Respir J 2006; 28:691-4

COMBI : Iloprost + Bosentan Hoeper et al., Eur Respir J 2006; 28:691-4

403 ± 80 Bosentan 277 ± 80 6-MWD (m) 346 ± 66 Base3 mois avant Sildenafil 3 mois6-12 mois n = 9, HTAPi Sildenafil ajouté 392 ± ± 53 Sildenafil associé au Bosentan Hoeper et al., Eur Resp J 2004;24: ± 5 mois

Mathai SC et al., Eur Resp J 2007;29: Sildenafil associé au Bosentan

Interactions Bosentan et Sildenafil Pharmacocinétique Induction du CYP3A4 par le bosentan Bosentan :  [sildenafil] plasma = - 60%  réduction potentielle efficacité du sildenafil 1 Sildenafil :  [bosentan] plasma = + 50%  augmentation hépatotoxicité du bosentan 1 Clinique : importance des interactions ? Actelion TRAX 2 : suivi des effets secondaires (foie) bosentan + sildenafil = bosentan Paul et al. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: Hoeper et al. ATS 2005:A300

Sécurité et efficacité de l’association de bosentan à l’époprosténol chez des patients avec une HTAP sévère Critères Principal : % variation RPT (>30% ?) : S0-S16 Secondaires : changement IC, RVP, mPap, mPod TM6, CF OMS sécurité et tolérance Bosentan Randomised trial of Endothelin Antagonist Therapy for PAH (BREATHE-2) Humbert et al., Eur Respir J 2004; 24:353-9

BREATHE-2 : suivi des patients Arrêt prématuré Randomisation Humbert et al., Eur Respir J 2004; 24:353-9 Epoprostenol + Placebo (n=11) Epoprostenol + Bosentan (n=22) Patients randomisés (n=33) Après époprosténol i.v. 2 ng/kg/min pendant 48 h 1 test hépatique anl 1 deterioration 2 décès 1 test hépatique anl

BREATHE-2 : valeurs de base (S0) Placebo + Epoprostenol Bosentan + Epoprostenol RPT (dyn.sec.cm -5 ) IC (L/min/m 2 ) mPap (mm Hg) mPod (mm Hg) TM6 (m) NYHA Classe (III:IV) 1628      :3 (73%:27%) 1697      :5 (77%:23%) m  sem Humbert et al., Eur Respir J 2004; 24:353-9

BREATHE-2 : variations des RPT S0 à S16 Humbert et al., Eur Respir J 2004 ; 24: Placebo + époprosténol (n = 10)Bosentan + époprosténol (n = 19)

BREATHE-2 : valeurs hémodynamiques S0-S16 NS † NSNS RPT dyn.s.cm -5 IC L/min/m 2 mPap mmHg mPod mmHg -22.6%* 37.9 %* -2.2 % 0.03 % %* %* 48.7 %* %* -9.0 %* % % Placebo + Epo Bosentan + Epo p * p < 0,05 S16 vs S0 † p = 0,07 pour la différence de %changement 12422,3359,212,216281,7560,911, ,73 59,2 11, ,48 52,5 10,0 S0S16 % change S0S16 Humbert et al., Eur Respir J 2004; 24:353-9

Sitaxsentan ou Thelin   Antagonistes récepteurs endothéline A  2RCT : 178 et 245 sujets efficace 100 mg, interaction AVK ++ 5% avec transaminases x 3 Am J Respir Crit Care Med 2004;169:441-7 JACC 2006;47: Ambrisentan  Antagonistes récepteurs endothéline A  1RCT phase 2: 64 sujets efficace PM6 min et hémodynamique 3% avec transaminases x 3 JACC 2005;46:529  2 RCT phase 3 en voie d epublication

Sildénafil ou Revatio   75 références, sans d’études contrôlées en dehors de l’HTAP des fibroses pulmonaires  Circulation 2003;108;

Sildénafil ou Revatio   1 RCT 278 sujets + sur PM6, hémodynamique pas de différence sur aggravation clinique N Engl J Med 2005;353:2148

Etude multicentrique, double aveugle, contrôlée contre placebo. Patients : HTAP - idiopathique - associée : CTD, CHD (opérée > 5ans) + traitement par époprostenol iv > 3 mois + TM6 = 100 à 450 m NB : CF NYHA : II (environ 25%), III (environ 65%) Randomisation : placebo ou sildenafil, associé à l’époprostenol Sildenafil : 20 mg x 3/j, augmentée à 40mg x3/j puis 80 mg x3/j, selon tolérance Combination study of Epoprostenol and Sildenafil in PAH (PACES Study, résultats préliminaires ) Simonneau et al., ATS meeting 2006

PACES Study : suivi des patients Epoprostenol + Sildenafil (n=134) Epoprostenol + placebo (n=131) Patients randomisés (n= 267) 2 patients non traités analyse pour le critère principal analyse pour le critère principal n = 119 (91%) n = 119 (91%) analyse pour le critère principal n = 131 (98%) Simonneau et al., ATS meeting 2006

Critère principal : changement de la distance parcourue au TM6 état de base vs semaines 4,8,12,16 Placebo Sildenafil effet Sildenafil P S    6.8 S    6.8 S    6.7 S    PACES Study : résultats préliminaires Simonneau et al., ATS meeting 2006

PACES-1 : délai d’aggravation clinique P < Simonneau et al., ATS meeting 2006

Iloprost inhalé et Sildénafil Ghofrani et al. Ann Intern Med 2002; 136: Étude randomisée, contrôlée, ouverte. n = 30 (HTAP = 16 ; CPTE-PH = 13)

Sildenafil associé à l’Iloprost inhalé Ghofrani et al. J Am Coll Cardiol 2003; 42: HTAP, n = 73 Iloprost Détérioration, n = 14 idiopathique (9) connectivite (5) Iloprost + Sildénafil Amélioration TM6 CF NYHA RVP

Critères de choix thérapeutiques Hoeper et al., Eur Respir J 2005; 26:858-63

Influence pronostique des critères de choix thérapeutiques Hoeper et al., Eur Respir J 2005; 26:858-63

Bosentan (A)

Prise en charge chirurgicale HTAP à Grenoble  Thrombo endartèreriectomie 5 à Grenoble sur 25 sujets opérés Toutes indications Mucoviscidose  Programme VI-1990 au receveurs-120 procédures, 35 femmes, 79 hommes, 30 mucoviscidoses 5 CP, 32 mono, 83 double mono Toutes indications Mucoviscidose p = 0,006 p = 0,001

En pratique  Surveillance clinique  PM6 min, échocardiographie, Pro-BNP au minimum tous les 6 mois  « Lignes de mort »  Syncope, douleur thoracique, signes droits  PM6 < 330 m  Épanchement péricardique  Baisse PAPs !  Foie cardiaque  Ne pas laisser passer le moment du Flolan et de la transplantation  Éducation thérapeutique  Exercice

Réhabilitation  Circulation 2006;114:1482  Circulation 2006;114: x 15 sujets, stables, traités, 15 semaines : 3 sem. in + 12 sem. à domicile intervalle training 30 sec / 60 sec, watts 7 / 7 1 heure de marche 5 j / 7 j, musculation, puis retour à domicile pour 3 mois

Réhabilitation  Circulation 2006;114: m

Avenir  Réhabilitation  Inhibiteurs tyrosine kinase  Associations, gene profiling  Thérapie génique et cellulaire de l’HTAP Current Gene Therapy 2007;7:131-53

Inhibiteur de tyrosine kinase, imatinib ou Glivec® N Engl J Med 2005;353:1412-3

Bosentan (A)