Prééclampsie. Eclampsie Dr Amélie Benbara

Introduction Fréquence : 2,5 % et 6,5 % dans les grossesses à bas risque 20 % et 25 % chez les patientes à haut risque (hypertension chronique, antécédent de prééclampsie , doppler utérin pathologique, grossesse multiple, diabète insulino -dépendant ) Son traitement final demeure l'arrêt de la grossesse et la délivrance du placenta.

Facteurs de risque: Immunisation antipaternelle Cette immunisation se produit par contact des muqueuses maternelles avec le sperme Nombreux arguments: durée de la cohabitation sexuelle  si le sperme provient d'un donneur étranger L’ICSI La pratique de la fellation l'usage d'une contraception-barrière

Facteurs de risque : Thrombophilies Ces anomalies sont principalement un anticoagulant circulant antiphospholipide, un déficit en protéines C ou S, une résistance à la protéine C activée (associée à la mutation Leiden du facteur V une hyperhomocystéinémie. Une mutation du gène codant pour la prothrombine (Facteur II) a été plus tard ajoutée à la liste.

Facteurs de risque : Génétique « gènes de susceptibilité » de la prééclampsie un antécédent familial de prééclampsie (mère ou soeur) risque relatif de 3,4 (IC 95 % 1,5-7,6) d'avoir la même pathologie Peu nombreux sont les gènes-candidats plausibles

Facteurs de risque : Facteurs paternels Première grossesse prééclamptique dans un couple, une nouvelle procréation entre le même père et une femme différente double le risque de prééclampsie pour cette dernière. risque de prééclampsie accru chez la demi-soeur d'une femme ayant eu elle-même une prééclampsie , si les deux femmes sont de même père et de mère différente pathologie peut être d'origine purement paternelle, « père dangereux »

Chez l’animal Expérimentalement, l'induction d'une hypertension ne produit pas de souffrance placentaire ou foetale. Une prééclampsie peut être créée chez l'animal par : une ischémie chronique du placenta  l'induction d'un syndrome inflammatoire  certains gènes paternels  une inhibition de l'angiogenèse

Physiopathologie : rôle central du placenta Invasion trophoblastique Facteurs immunologiques Angiogenèse et son inhibition Anticorps anti-AT1

Invasion trophoblastique

Facteurs immunologiques Interaction entre le HLA foetal et les cellules NK maternelles (++ durant la période d'invasion trophoblastique, pour disparaître en fin de grossesse) Certaines configurations des cellules NK maternelles et certains aspects du HLA-C foetal, augmentent le risque de prééclampsie .

Angiogenèse et son inhibition

Anticorps anti-AT1 Wallukat et al. les femmes enceintes prééclamptiques ont des anticorps circulants capables d'activer le récepteur AT1 de l'angiotensine II Xia et al. 18/20 femmes prééclamptiques ont de tels anticorps, ceux-ci activent d'une part le PAI-1 (action usuelle de l'angiotensine II), et inhibent d'autre part l'invasion trophoblastique

Points importants Processus initial générateur d'une prééclampsie défaut de la placentation (invasion trophoblastique). processus précoce ( achevé vers 18 semaines Défaut de coopération entre les lymphocytes NK maternels et les antigènes HLA particuliers au trophoblaste invasif  Défaut de l'angiogenèse (en particulier PlGF et VEGF)  Inhibition des facteurs angiogéniques par un excès de récepteur soluble sFlt-1  Défaut de protéolyse, satellite de l'angiogenèse  Anticorps activateurs contre le récepteur AT1 de l'angiotensine.

Du placenta à la maladie clinique Débris placentaires Apoptose du trophoblaste plus intense dans la prééclampsie (hypoxie ou défaut de l'adaptation immune ) Syndrome inflammatoire Débris placentaires apoptotiques ou nécrotiques : principal stimulus d'une réaction inflammatoire maternelle généralisée Considérablement majorée dans la prééclampsie Apparition d'une dysfonction endothéliale. Dysfonction endothéliale Vasoconstriction, activation de l'hémostase, déséquilibre entre prostacycline et thromboxane au profit de ce dernier sFlt-1, à nouveau VEGF agit directement sur la fonction endothéliale : inducteur de NO et de prostacycline, vasodilatateur. Son inhibiteur sFlt-1 est libéré massivement dans la circulation maternelle par le placenta ischémique Anticorps anti-AT1, à nouveau

Définitions Prééclampsie : association d'une hypertension artérielle gravidique et d'une protéinurie Hypertension artérielle gravidique : pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg, observée à 4 heures d'intervalle, à partir de 20 semaines d'aménorrhée (SA). Protéinurie : ≥ 300 mg/24 h ou protéinurie à la bandelette urinaire ≥ 30 mg/dl (ce qui correspond à ≥ 1+) en dehors de toute infection urinaire et confirmée à 4 heures d'intervalle .

Évaluation initiale à l'hospitalisation des patientes ayant une prééclampsie Maternelle  Clinique :  - vérifier le terme de la grossesse  - contrôle de la pression artérielle  - recherche des signes fonctionnels : céphalées, troubles visuels, douleur épigastrique à type de « barre »  - réflexes ostéotendineux vifs, métrorragies  - prise de poids  - début du recueil des urines (pour la mesure de la diurèse et la protéinurie/24 heures)  Biologique :  - bilan biologique sanguin d'entrée : hémoglobine, plaquettes, TP, TCA, fibrinogène, créatinine, aspartate aminotransférase (ASAT), lactate déshydrogénase (LDH), bilirubine totale  - ne pas oublier le groupe et la recherche des agglutinines irrégulières 

Fœtale  Rythme cardiaque fœtal  Recherche des mouvements actifs  Échographie :  - biométrie, estimation pondérale  - estimation semi-quantitative de la quantité de liquide amniotique  - doppler des artères ombilicales  - vérifier l'examen morphologique et l'insertion placentaire 

Critères de sévérité Maternels Fœtaux Une pression artérielle systolique   160 mmHg ou une pression artérielle diastolique   110 mmHg  Une éclampsie  Un œdème aigu pulmonaire  Des céphalées ou des troubles visuels persistants  Une barre épigastrique ou une douleur de l'hypocondre droit persistantes  Une oligurie < 500 ml/24 heures  Une protéinurie des 24 heures   5 g  Une créatinine sérique élevée (   120  mol/l),  Des transaminases sériques élevées (ASAT > 2 fois la normale)  Une hémolyse : présence de schizocytes, ou des LDH > 600 U/l, ou bilirubine totale   1,2 mg/dl  Une thrombopénie (< 100 000/  l)  Fœtaux  Un retard de croissance intra-utérin sévère  Un oligoamnios 

Complications maternelles des prééclampsies sévères < 34 SA   Visser [50] (n = 254)  Hall [51] (n = 340)  Haddad [52] (n = 381)  Éclampsie (%)  5  1  3  HELLP (%)  8  21  HRP (%)  20  9 

Prééclampsie sévère Place de l'attitude conservatrice Seul traitement curatif de la prééclampsie sévère : arrêt de la grossesse et délivrance du placenta. Attitude logique à un terme supérieur à 34 SA ( risque périnatal négligeable par rapport au risque de complications maternelles ) Mortalité et la morbidité foetales élevées en dessous de 34 SA Amélioration du pronostic foetal avec le terme de naissance croissant , l'absence de retard de croissance intra-utérin associé, et la corticothérapie préventive

Contre indications à l’expectative Maternelles  Éclampsie  HTA sévère non contrôlée  Céphalées ou troubles visuels persistants  Œdème aigu du poumon  Hématome rétroplacentaire  Plaquettes < 100 000/  l  ASAT ou ALAT > 2 fois + barre épigastrique  Fœtales  Rythme cardiaque fœtal pathologique  Retard de croissance intra-utérin sévère  Oligoamnios sévère  Diastole ombilicale artérielle inversée 

Place du doppler ombilical artériel dans la prise en charge des prééclampsies sévères 34 SA  A priori arrêt de la grossesse  30 < 34 SA  Si l'expectative est réalisable (pas de contre-indications maternelles ou fœtales) et :    - diastole = 0 ou < 0, penser à arrêter la grossesse après corticothérapie préventive  - diastole > 0, privilégier l'expectative  < 30 SA  Privilégier l'expectative 

Prise en charge pratique de la prééclampsie sévère Maternelle  Clinique  Contrôle de la pression artérielle toutes les 4 heures   Recherche quotidienne des signes fonctionnels: céphalées, troubles visuels, douleur épigastrique à type de « barre », réflexes ostéotendineux, métrorragies  Contrôle quotidien du poids  Mesure quotidienne de la diurèse  Biologique  Bilan biologique sanguin tous les 2 jours : hémoglobine, plaquettes, TP, TCA, fibrinogène, créatinine, ASAT, LDH, bilirubine totale  Quantifier la protéinurie des 24 heures tous les 2 jours

Prise en charge pratique de la prééclampsie sévère Fœtale  Rythme cardiaque fœtal, 2 ou 3 fois par jour  Évaluation quotidienne des mouvements actifs  Échographie 2 fois par semaine:  - estimation semi-quantitative de la quantité de liquide amniotique  - doppler des artères ombilicales  Biométrie toutes les 2 semaines 

figure 1).                                                                                                                                                                                                                                     

Prééclampsie peu sévère Dans 20 % des cas, évolution vers la prééclampsie sévère Hospitalisation ou surveillance ambulatoire quotidienne Temporiser jusqu'à 38 SA (si possible)

PREECLAMPSIE SEVERE SANS RCIU, NI SIGNE DE SOUFFRANCE VISCERALE Marqueurs  FEMME NON ENCEINTE  FEMME ENCEINTE PREECLAMPSIE SEVERE SANS RCIU, NI SIGNE DE SOUFFRANCE VISCERALE PREECLAMPSIE SEVERE AVEC RCIU OU SIGNES D’ISCHEMIE VISCERALE CIVD HEMORRAGIQUE ET FIBRINOLYTIQUE    Activation physiologique de la coagulation sur lésion vasculaire Activation physiologique gravidique Activation pathologique de la coagulation compensée  Activation pathologique de la coagulation décompensée  Activation pathologique de la coagulation décompensée et dépassée Endothélium coagulolytique vasodilatateur, Sous-endothélium hémostatique vasospastique Augmentation des facteurs de coagulation, compensée par les inhibiteurs physiologiques Diminution de la fibrinolyse Lésion endothéliale, activation plaquettaire, excès de formation de thrombine, compensée par les inhibiteurs physiologiques  Défaut (thrombophilie) ou dépassement des inhibiteurs physiologiques, microthrombose, microangiopathie, vasospasme, microischémie  Consommation des facteurs de coagulation, excès de fibrinolyse, micro et macro-hémorragies Plaquettes (n/mm3)  150 à 450 000  100 à 300 000  80 à 300 000  20 à 150 000 TP (%) 70 à 100 80 à 100 90 à 100 < 60 TCa (s) < 40 <40 25 à 32 > 40  Fibrinogène (g/l) 2 à 4 3 à 4,5 3,5 à 5 4 à 5,5 < 3  PDF (µg/ml) 6 à 10 9 à 20 > 20  D-Dimères (µg/ml) < 500 500 à 1000 1000 à 1500 4000 à 6000 > 10 000  Complexes solubles  + +++ F II (%) 100 à 140 <60 F V (%) <20 F VII+X (%) AT (%)  80 à 120 > 90 < 70

Remplissage vasculaire Conseillé chez celles qui ont une prééclampsie sévère en raison de l'hypovolémie Débuté avant le traitement antihypertenseur, lorsque ce dernier est indiqué Surveillance des entrées et sorties doit être étroite afin d'éviter des complications iatrogènes comme l'oedème aigu du poumon La solution de remplissage idéale demeure le Ringer® lactate. Une base d'apport de 60 ml/h est raisonnable, sans dépasser 125 ml/h

Traitement antihypertenseur Rapide si hypertension artérielle sévère (PAS > 160 et/ou PAD > 110 mmHg ou signes fonctionnels Action progressive Voie intraveineuse Attention au surtraitement et à la chute brutale de la pression artérielle (anomalies du rythme cardiaque foetal ou mauvaise tolérance maternelle ) la pression artérielle ne doit pas être abaissée au-dessous de 130 mmHg de maxima et 90 mmHg de minima En cas de traitement associé par sulfate de magnésie : préférer Clonidine au Loxen

Différents traitements Médicament  Doses  Début d´action  Durée d´action  Dihydralazine  5-10 mg/i.v./20 min  10-20 min  3-6 h  Labétalol  20-80 mg/i.v./10 min  5-10 min  Nifédipine  10 mg/p.o./30 min  10-15 min  4-5 h  Nicardipine  5-15 mg/i.v./h  1-4 h  Clonidine  0,2 mg/p.o. puis 0,1 mg/p.o./h  30 min  6-8 h 

Traitement antihypertenseur de la prééclampsie peu sévère Le traitement antihypertenseur diminue le risque d'évolution vers l'hypertension sévère Traiter les patientes ayant une pression artérielle > 150 et/ou 100 mmHg La voie orale est idéale. Outre les inhibiteurs calciques et les alpha-bêtabloqueurs, les antihypertenseurs centraux comme l'alphaméthyl-dopa peuvent être utilisés.

HELLP syndrome La prééclampsie sévère se complique d'un HELLP syndrome dans 5 à 10 % des cas Microangiopathie thrombotique hémolyse (présence de schizocytes ou d'une lactate déshydrogénase (LDH) > 600 UI/l ou d'une bilirubine totale ≥ 1,2 mg/dl), cytolyse hépatique [ASAT] ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale) thrombopénie (< 100 000/μl) 80 % des cas en ante-partum, et 20 % des cas dans le post-partum douleurs épigastriques en « barre » dans 70 % des cas, nausées ou vomissements dans 40 % des cas et céphalées dans 30 % des cas

Complications associées au HELLP syndrome Sibai (n = 442)  Martin (n = 501)  Haddad (n = 183)  Éclampsie (%)  9  12  6  HRP (%)  16  -  10  CIVD (%)  21  8  Transfusion (%)  55  29  22  Insuffisance rénale (%)  7  1  5  OAP (%)  15 

HELLP syndrome 40 % de complications sévères (rupture d'un hématome sous-capsulaire du foie, décès ) Médiane d'apparition de 32 SA ( 50 % de prématurité sévère) Attitude conservatrice afin d'induire une maturation pulmonaire par les corticoïdes ? Corticoïdes : effet bénéfique transitoire sur les paramètres biologiques, gain moyen dans la gestation de 24 à 48 heures environ Pas de CIVD, OAP, HRP, Oligurie, RCF normal, Plaquettes >50000 L'arrêt immédiat de la grossesse demeure l'attitude la plus sûre pour la mère (par césarienne sous anesthésie générale le plus souvent)

HRP Complique 3 à 5% des PE sévères Métrorragies isolées, souffrance fœtale ou hypertonie-hypercinésie utérine Hémoconcentration, élévation des D-dimères ,tachycardie fœtale dans les jours qui précédent l'accident La césarienne permet de diminuer la mortalité périnatale (20 à 50%) dans les HRP avec enfant vivant. L'accouchement par voie basse est préconisé dans les HRP avec enfant mort

Éclampsie Elle est retrouvée dans 0,49 % à 0,56 % des naissances dans moins de 1 % des cas de prééclampsie. dans 6 % à 12 % des patientes ayant un syndrome de HELLP Mortalité et la morbidité maternelles importantes Mortalité périnatale très élevée (prématurité induite, absence de corticothérapie préventive, survenue imprévisible de la crise convulsive dans près de 60 % des cas )

Place du sulfate de magnésie Prévention de la récidive de la crise d’éclampsie: supériorité du sulfate de magnésie à la phénytoïne ou au diazépam dans la prévention des récidives d'éclampsie risque de décès diminué Prévention chez les patientes ayant une prééclampsie sévère baisse significative de la fréquence des crises convulsives, de 3,2 % à 0,3 %, chez les patientes traitées par du sulfate de magnésie par rapport au tt anti HTA seul baisse significative du taux d'éclampsie comparé à la prophylaxie par phénytoïne

Traitement par le sulfate de magnésie Dose de charge  4 g à injecter en intraveineux, en 20 minutes  Dose d'entretien  1 g/h en intraveineux pendant :    - 24 heures après l'accouchement en l'absence de crise d'éclampsie  - 48 heures après l'accouchement en cas de crise d'éclampsie en ante- ou per-partum  - 48 heures après la dernière crise d'éclampsie du post-partum  Surveillance clinique  Réflexe ostéotendineux présent  Fréquence respiratoire > 14/min  Diurèse > 100 ml/4 heures 

Surdosage Magnésémie (mEq/l) Surveillance clinique 4-7 4-7  Concentrations thérapeutiques  7-10  Perte des réflexes ostéotendineux  10-12  Paralysie musculaire et dépression respiratoire  > 12  Arrêt respiratoire  En cas de surdosage, il faut arrêter la perfusion de sulfate de magnésie, intuber la patiente et la mettre sous assistance ventilatoire en cas d'arrêt respiratoire, et injecter en intraveineux 1 g de gluconate de calcium (qui doit être immédiatement disponible )

Prise en charge de la crise d’éclampsie Oxygénation au masque à oxygène à 8-10 l/min Liberté des voies aériennes supérieures Décubitus latéral, aspiration des sécrétions oropharyngées ainsi que d’éventuels vomissements. Voie d'abord veineuse Débuter le traitement de charge par sulfate de magnésie. En cas d'état de mal convulsif ou d'altération de la conscience (score de Glasgow < 9) au décours de la crise convulsive ou de dépression respiratoire, une intubation trachéale doit être réalisée Contrôle progressif de la pression artérielle ( éviter une surcorrection de la pression artérielle qui serait délétère pour la perfusion cérébrale maternelle et utéroplacentaire) Puis l'interruption de la grossesse doit être réalisée. En cas d’anomalies du RCF, régression 3 à 10 minutes après la résolution de la crise d'éclampsie ( il est impératif de ne pas se précipiter et de ne pas réaliser une césarienne avant la stabilisation de l'état maternel )

Crise convulsive en cours Traitement de première intention Stade de la maladie  PE légère  Menace d’éclampsie  Crise convulsive en cours Signes  Absence d’HTA maligne ou de signes neurologiques  HTA maligne Hyper-réflexie Céphalées Troubles de la vision    Recommandations  Pas de traitement préventif  Traitement préventif  Traitement visant à limiter la souffrance neuronale  Traitement de première intention Avec HTA : dihydropyridine (Nicardipine) Sans HTA : Sulfate de Magnésium (cf infra)  Diazépam 10 mg ou clonazépam 1 mg intra-veineux direct ou midazolam Assistance respiratoire > 4 l / min  Alternative  Sulfate de Magnésium d’emblée (bolus 1-2 g iv)

Décours immédiat de la crise Convulsions persistantes Stade de la maladie  Décours immédiat de la crise  Convulsions persistantes Recommandations Traitement préventif de la récidive d’instauration rapide, efficace sur le vasospasme cérébral Traitement visant à limiter la souffrance neuronale et efficace sur le vasospasme cérébral Traitement de première intention Sulfate de Magnésium 4g dans une perfusion de 15-20 minutes, puis infusion continue de 1 g/heure (poids > 70 kgs : 6g puis 2 g/heure). Clonazépam en infusion continue ou en bolus (1 mg/heure) après intubation en séquence rapide et ventilation contrôlée. Association au Sulfate de Magnésium recommandée. Alternative Nicardipine seule en cas d’HTA maligne (1-6 mg/heure en infusion continue) Nimodipine (60 mg per-os/4 heures, ou 0,15 ml/kg/h en infusion continue). Autres anticomitiaux (thiopental, …). Remarques En cas d’association du magnésium et d’une dihydropyridine (non recommandée), réduire les doses de chaque produit, surveillance en soins intensifs impérative. Traitement par magnésium = surveillance spécifique

Prééclampsie dans le post-partum 20 % des éclampsies et des HELLP syndromes surviennent dans le post-partum La surveillance doit être réalisé selon les modalités décrites en ante-partum. Suite à l'arrêt de la grossesse la diurèse reprend spontanément dans les 24 heures Diurétiques seulement si oligurie résistante au remplissage vasculaire ou devant un oedème aigu du poumon

Traitement préventif de la récidive Efficacité préventive de l’aspirine (100 à 150 mg/j) dès lors que : le traitement est débuté très précocement ; les indications sont bien posées : antécédents de PE sévère précoce et RCIU d’origine vasculaire. Le risque de récidive est estimé inférieur à 10 % pour l’ensemble des patientes prééclamptiques lors de la grossesse suivante Il faut éliminer une pathologie sous jacente (rénale, systémique)

Conclusion Le traitement de la prééclampsie demeure l'arrêt de la grossesse Cette attitude peut être retardée en fonction du terme, et du degré de sévérité de la pathologie Le sulfate de magnésie demeure à ce jour le meilleur traitement anticonvulsivant chez la femme enceinte et doit être utilisé en première intention dans cette indication