Asthme: physiopathologie D1 / F Lemoigne

Définition Maladie inflammatoire chronique des bronches Responsable d’une hyper-réactivité bronchique (HRB) avec épisodes d’obstruction bronchique de degré variable et réversibles (crises ou exacerbations si symptômes > 1 journée), en réponse à des stimuli variés (allergènes, agents irritants ou infectieux, air froid)

L’inflammation bronchique = réponses à une agression = contact de substances diverses avec la muqueuse bronchique: allergènes, virus, irritants non spécifiques… → œdème → infiltration par des cellules inflammatoires: LY, mastocytes, PNN… Ces cellules libèrent de nombreuses substances aggravant l’asthme: - cytokines (activent ou attirent d’autres c. inflammatoires) - médiateurs: histamine, leucotriènes (provoquent la contraction du muscle lisse bronchique) Importance de l’inflammation corrélée à l’HRB et à la sévérité de l’asthme

Source: Peter J. Barnes, MD Mechanisms: Asthma Inflammation

Source: Peter J. Barnes, MD Asthma Inflammation: Cells and Mediators

Rubin & Farber, Pathology, 1994 Infiltrat inflammatoire riche en eosinophiles

La cellule musculaire lisse Intervient dans la motricité bronchique mais est aussi impliquée dans l’inflammation et le remodelage des voies aériennes Capable de se contracter, de proliférer et de migrer Sécrète de nombreuses cytokines impliquées dans l’afflux d’éosinophiles, de neutrophiles et le remodelage Produit du TGF-β qui favorise la production de collagène…

Autres cellules en cause: CPA,TH2, mastocytes ↔ Allergie ( → inflammation) Allergie = réaction excessive, inadaptée de l’organisme face à une substance étrangère appelée allergène → m anifestations nasales, bronchiques, oculaires, cutanées, digestives L’atopie est la prédisposition génétique à produire des IgE vis-à-vis de certains allergènes 2 périodes : sensibilisation (sans symptôme apparent) puis réaction allergique lors d’un nouveau contact avec l’allergène: Pour devenir allergique, nécessité d’une prédisposition génétique + exposition à son allergène

Sensibilisation Lors d’un 1 er contact, les AG traversent les muqueuses et sont captés par les cellules présentant l’AG (CPA) CPA = cellule dentritique, monocyte, macrophage, LY B, éosinophile, ou toute cellule capable d’exprimer à sa surface les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité Les AG sont dégradés et présentés aux LY TH2 qui sécrètent des cytokines (IL-4…). Ces cytokines induisent la prolifération et la différenciation des LY B et orientent la réponse AC vers la production d’IgE spécifiques de l’AG. Les IgE se fixent sur les récepteurs de haute affinité situés sur les mastocytes.

Structure des IgE

Réaction allergique Lors d’une réexposition, l’AG atteint les mastocytes sensibilisés et établit un pontage des IgE → dégranulation mastocytes et libération de médiateurs préformés et néoformés (histamine, leucotriènes…) → réponse immédiate (bronchoconstriction), puis réponse tardive (persistance et chronicité de l’inflammation) Rôle des éosinophiles +++

Place des IgE au cours de la réaction allergique immédiate et retardée

Source: Peter J. Barnes, MD Relation allergie / inflammation et conséquences

Asthme = maladie allergique? Asthme «allergique» ou extrinsèque Asthme intrinsèque non associé à un diagnostic d’atopie: = intervention des cytokines de type TH2 (+ autres facteurs?...)

Asthme = maladie héréditaire? Caractère familial fréquent mais maladie multifactorielle complexe Ce n’est pas une maladie héréditaire car elle est déterminée par plusieurs caractères (atopie, HRB) indépendants (plusieurs chromosomes) et est favorisée par des facteurs déclenchants ou favorisants multiples et variables

Risk Factors for Asthma Host factors: predispose individuals to, or protect them from, developing asthma Environmental factors: influence susceptibility to development of asthma in predisposed individuals, precipitate asthma exacerbations, and/or cause symptoms to persist Host factors: predispose individuals to, or protect them from, developing asthma Environmental factors: influence susceptibility to development of asthma in predisposed individuals, precipitate asthma exacerbations, and/or cause symptoms to persist

Rubin & Farber, Pathology, 1994 Hypersécrétion du mucus Epaississement de la membrane basale Hyperplasie de la musculature lisse Infiltrat riche en éosinophiles

Mécanismes de la crise d’asthme Rétrécissement brutal du calibre des bronches par contraction du muscle bronchique (bronchospasme) Importance déterminée par le degré d’HRB et l’intensité du facteur déclenchant Réversibilité spontanée (1 à 2 h) ou plus rapidement sous traitement bronchodilatateur

Facteurs déclenchants Pneumallergènes - Domestiques:. acariens de la poussière de maison. allergènes d’origine animale (chat, chien, cheval, rongeurs, blattes…) - Atmosphériques:. pollens. moisissures Très rarement, allergènes d’origine alimentaire Facteurs infectieux touchant l’ensemble des voies aériennes Facteurs professionnels: mécanisme allergique, irritatif ou mixte Facteurs médicamenteux: bêta-bloquants, AINS, ATB… Facteurs non spécifiques: tabagisme (actif et passif), produits agressifs (peintures, solvants…), exercice, stress, pollution… → identification essentielle pour les mesures de prévention…

Quelles explorations? Spirométrie (traitement ?): - si TVO, test de réversibilité - si normale, test de provocation ? - monitorage du débit de pointe / adaptation thérapeutique Test d’exercice ? Tests allergologiques ? - cutanés - dosage sérique des IgE totales / spécifiques Autres: NFS (éosinophiles), radio poumons, sinus, recherche RGO, prélèvements habitat… Explorations très spécialisées: expectoration induite (éosinophiles), fibroscopie bronchique, NO exhalé…

La mesure du souffle la plus simple

Measuring Airway Responsiveness ( HRB )

Sévérité de l’asthme La sévérité de l’asthme est définie par l’importance des symptômes et de l’obstruction bronchique = évaluation à long terme (6-12 mois) ≠ gravité = état clinique à un moment donné → évalue l’intensité d’un événement aigu Elle est corrélée à l’importance de l’inflammation La sévérité et le contrôle de l’asthme permettent d’adapter le traitement de fond par paliers

Stades de s é v é rit é : asthme avant traitement GINA 2002, Symptômes diurnes Symptômes nocturnes ExacerbationVEMS (%N) Var DEP (%N) Persistant sévère ContinusFréquentsFréquentes< 60> 30 Persistant modéré Quotidiens> 1 / semAffectant activité et sommeil 60 à 80 > 30 Persistant léger > 2 / sem mais < 1 / j > 2 / moisAffectant activité et sommeil > 8020 à 30 Intermittent≤ 2 jours / sem ≤ 2 / moisCourte durée> 80< 20

Quel traitement? Dépend de la sévérité de l’asthme et de son contrôle Eviction des facteurs de provocation et/ou favorisants Différencier le traitement de la crise et le traitement de fond +++ Traitement de la crise = bronchodilatateurs d’action rapide (mais concept en révision…) Traitement de fond (ou de contrôle) = corticostéroïdes inhalés + betâ-stimulants d’action prolongée + anti-leucotriènes + anti-IgE + désensibilisation spécifique…?

Corticoïdes inhalés Stratégie thérapeutique dans l’asthme Stade de sévérité Stade de sévérité Intermittent VEMS  80 % Traitement de fond Traitement de fond Traitement symptômes et crise Traitement symptômes et crise aucun  2 -longue action  2 -courte action à la demande Éviction du (des) facteur(s) déclenchant(s) : trophallergènes… Léger VEMS  80 % Sévère VEMS ≤ 60 % Persistant Modéré VEMS % Antileucotriènes Anti-IGE

Les anti-IgE

Evaluation de la sévérité souvent difficile Le contrôle doit être évalué de façon systématique

Le suivi est centré sur le contrôle (activité de la maladie sur quelques semaines). Le contrôle peut être classé en 3 niveaux : – inacceptable : non-satisfaction d’un ou de plusieurs critères de contrôle listés dans le tableau 1 – acceptable : tous les critères du contrôle acceptable sont satisfaits – optimal : stricte normalité des critères de contrôle ou obtention, toujours dans le cadre d’un contrôle acceptable, du meilleur compromis entre degré de contrôle, acceptation du traitement et effets secondaires

Optimal Acceptable Inacceptable Les niveaux d’exigence

La stratégie thérapeutique est adaptée en fonction du niveau de contrôle et du traitement de fond en cours En cas de contrôle inacceptable : –s’assurer qu’il s’agit bien d’un asthme, vérifier l’observance et la technique d’utilisation des dispositifs d’inhalation –rechercher et traiter des facteurs aggravants, des pathologies associées ou des formes cliniques particulières –renforcer le traitement de fond: la durée des paliers thérapeutiques est de 1 à 3 mois En cas de contrôle acceptable ou optimal : –rechercher le traitement minimal efficace pour maintenir un contrôle au moins acceptable, au mieux optimal: la durée des paliers est de 3 mois

Cas particulier de l’asthme sévère 50% patients non-adhérents au traitement 50% décès correspondent à des « sudden-onset asthma » Absence de relation entre importance du trigger / réponse bronchomotrice ? Mauvaise perception de la dyspnée Faible réponse aux corticoïdes Education +++

Asthme sévère: anatomopathologie Bouchons muqueux Inflammation persistante des voies aériennes ( éosinophiles, neutrophiles) peu sensible aux corticoïdes. Paradigme TH2 ? (surexpression aussi de la voie TH1) Anomalies des cellules épithéliales ? (différenciation/réparation, marqueurs de prolifération, hyperplasie des cellules caliciformes) et musculaires lisses (hypertrophie du muscle lisse) Extension de l’inflammation aux voies aériennes distales = phénotype particulier ?

Mucosécrétions en moule de l’arbre bronchique

Conclusions Asthme = maladie inflammatoire chronique des bronches Cette inflammation fait la gravité à terme de la maladie (remodelage bronchique) Le traitement ne doit pas se limiter à celui des symptômes Nécessité d’éduquer les patients afin qu’ils gèrent au mieux les traitements de la crise (plans d’action écrits) et le traitement de fond (observance) Réévaluations régulières / autoévaluation permanente Une meilleure compréhension de la physiopathologie permet d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques…

Avenir = avancées en biotechnologie = tentatives d’influer sur les étapes de la réaction inflammatoire: IL-4, 13, intégrines…