EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS Pr. I. Pierre GUISSOU Pharmacologue – Toxicologue Janvier 2013

PLAN D’EXPOSE Introduction I- Définition d’effet indésirable II- Classifications des effets indésirables III- Causes et supports des effets indésirables IV- Types d’effets indésirables Conclusion

INTRODUCTION (1) Les médicaments ont des effets bénéfiques reconnus pour le traitement, la prévention ou le diagnostic des maladies Cependant, ils présentent des effets dits indésirables qui constituent un risque pour la santé individuelle et collective L’évaluation de l’innocuité (sécurité d’emploi des médicaments), pré requis indispensable à l’octroi de l’AMM, devrait assurer une sécurité maximale du médicament Le professionnel de santé est aujourd’hui confronté à plusieurs médicaments pour une même indication. Ainsi, pour un groupe thérapeutique, on distingue plusieurs classes pharmacologiques de médicaments. A l’intérieur de chaque classe, on distingue plusieurs médicaments disponibles et pouvant présenter plus ou moins les mêmes bénéfice et risques thérapeutiques. En outre, pour un principe actif donné, plusieurs formes sels peuvent être disponibles. Le même sel de principe actif peut être mis en gélule ou comprimé chacun avec différents excipients, enrobages et agents colorants, pouvant affecter la libération du principe actif à partir de la formulation. 3 3

INTRODUCTION (2) Aux posologies normales d’utilisation chez l’homme, le médicament est susceptible de causer des réactions nocives chez l’homme. EFFET CONNU OU INATTENDU CARACTERISTIQUES Type, Gravité ou Fréquence La pharmacovigilance permet la sécurisation de l’usage du médicament par la détection, l’évaluation et la prévention du risque des réactions. Le professionnel de santé est aujourd’hui confronté à plusieurs médicaments pour une même indication. Ainsi, pour un groupe thérapeutique, on distingue plusieurs classes pharmacologiques de médicaments. A l’intérieur de chaque classe, on distingue plusieurs médicaments disponibles et pouvant présenter plus ou moins les mêmes bénéfice et risques thérapeutiques. En outre, pour un principe actif donné, plusieurs formes sels peuvent être disponibles. Le même sel de principe actif peut être mis en gélule ou comprimé chacun avec différents excipients, enrobages et agents colorants, pouvant affecter la libération du principe actif à partir de la formulation. 4 4

DEFINITION D’EFFET INDESIRABLE (1) Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique. OMS en 1972.

EFFETS INDESIRABLES (2) C’est également toute réaction résultant d’un mésusage, usage abusif, syndrome de sevrage, pharmaco dépendance, erreur médicamenteuse, inefficacité thérapeutique, effet sur le produit de conception ou d’un produit défectueux ou de mauvaise qualité. Notifiés par le fabriquant dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP)

EFFETS INDESIRABLES (3) Evènement indésirable Effet nocif observé non prévu dans RCP sans procédure d’ imputabilité au cours d’utilisation du médicaments Il faut procéder à la validation d’un évènement indésirable en effet indésirable par la procédure de l’imputabilité IATROGENIE

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (2/) CLASSIFICATION DES EI Critères : FREQUENCE MECANISME DE SURVENUE PREVISIBILITE GRAVITE

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS(3/) CLASSIFICATION DES EIM (suite) FREQUENCE Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100 Peu fréquent ≥ 1/1.000 Rare ≥1/10.000 Très rare ≥ 1/100.000

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (4/) CLASSIFICATION DES EIM (suite) PREVISIBLES: EI attendus, existant sur Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP); Base: Réaction de mécanisme pharmacologique (effets secondaires, exacerbation des effets thérapeutiques) Interactions médicamenteuses entre 2 médicaments Imputabilité faite

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (5/) CLASSIFICATION DES EIM (suite) IMPREVISIBLES: non décrits sur le RCP  Évènement indésirable nécessitant imputabilité pour devenir effet indésirable - Réaction immunoallergique - Idiosyncrasie - Polymorphisme génétique

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (6/) CLASSIFICATION DES EIM (suite) GRAVITE EIM grave EIM sévère EIM modéré

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (7/) CLASSIFICATION DES EIM (suite) EIM GRAVE. Un effet indésirable à l’origine : d’un décès, d’une menace pour la vie du patient au moment de l’apparition de l’événement, d’une nécessité d’hospitalisation ou d’une prolongation d’hospitalisation, de séquelles ou incapacité notable et durable (incapacité signifiant toute impossibilité à réaliser des gestes de la vie courante), d’une anomalie congénitale ou d’une atteinte périnatale.

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (8/) CLASSIFICATION DES EIM (suite) EIM SEVERE Effet indésirable nécessitant en plus de l’arrêt du médicament, des soins supplémentaires. EIM MODERE, BANAL Effet indésirable ni sévère , ni grave.

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (9/) CLASSIFICATION DES EIM (suite) MECANISME DE SURVENUE Type A (Augmenté) : Pharmacologique Type B (Bizarre ) : Immunoallergique / pseudo- Immunoallergique Type C (Continu): Prise Chronique

EFFETS INDESIRABLES (9/) CARACTERISTIQUES DES DIFFERENTS TYPE D’EFFETS INDESIRABLES TYPE A TYPE B TYPE C Fréquence +++ 1% < 1% RARE Dose dépendance OUI NON Chronologie d’apparition ±SUGGESTIVE Très SUGGESTIVE NON SUGGESTIVE Mortalité + +++ Mécanisme PHARMACOLOGIQUE IMMUNO ALLERGIQUE TOXICITE CHRONIQUE Arrêt Commercialisation - Réversibilité Réadministration POSSIBLE CONTRE INDIQUEE

BASES DES EFFETS INDESIRABLES Capacités intrinsèques du médicament Propriétés physico-chimiques: - structure, nature (solide, liquide ou gaz) - réactivité chimique Liposolubilité de Efavirenz responsable d’effets neuropsychiques Pharmacocinétique du médicament Déplacement et distribution dans l’organisme Cible digestive, cardiaque ou cerveau Le professionnel de santé est aujourd’hui confronté à plusieurs médicaments pour une même indication. Ainsi, pour un groupe thérapeutique, on distingue plusieurs classes pharmacologiques de médicaments. A l’intérieur de chaque classe, on distingue plusieurs médicaments disponibles et pouvant présenter plus ou moins les mêmes bénéfice et risques thérapeutiques. En outre, pour un principe actif donné, plusieurs formes sels peuvent être disponibles. Le même sel de principe actif peut être mis en gélule ou comprimé chacun avec différents excipients, enrobages et agents colorants, pouvant affecter la libération du principe actif à partir de la formulation. 17 17

BASES DES EFFETS INDESIRABLES RELATION AVEC L’EFFET PHARMACOLOGIQUE PRINCIPAL Intensification de l’effet recherché (posologie excessive ou susceptibilité particulière du malade). RELATION AVEC LES EFFETS SECONDAIRES Mécanismes d’action, supports biologiques d’action sur plusieurs organes ou appareils Le professionnel de santé est aujourd’hui confronté à plusieurs médicaments pour une même indication. Ainsi, pour un groupe thérapeutique, on distingue plusieurs classes pharmacologiques de médicaments. A l’intérieur de chaque classe, on distingue plusieurs médicaments disponibles et pouvant présenter plus ou moins les mêmes bénéfice et risques thérapeutiques. En outre, pour un principe actif donné, plusieurs formes sels peuvent être disponibles. Le même sel de principe actif peut être mis en gélule ou comprimé chacun avec différents excipients, enrobages et agents colorants, pouvant affecter la libération du principe actif à partir de la formulation. 18 18

BASES DES EFFETS INDESIRABLES Acte pharmacothérapeutique Mauvaise prescription, schéma thérapeutique ; mauvaise dispensation et délivrance des médicaments; administration inadéquate Iatrogénie Le malade Terrain, non observance, automédication Le professionnel de santé est aujourd’hui confronté à plusieurs médicaments pour une même indication. Ainsi, pour un groupe thérapeutique, on distingue plusieurs classes pharmacologiques de médicaments. A l’intérieur de chaque classe, on distingue plusieurs médicaments disponibles et pouvant présenter plus ou moins les mêmes bénéfice et risques thérapeutiques. En outre, pour un principe actif donné, plusieurs formes sels peuvent être disponibles. Le même sel de principe actif peut être mis en gélule ou comprimé chacun avec différents excipients, enrobages et agents colorants, pouvant affecter la libération du principe actif à partir de la formulation. 19 19

BASES DES EFFETS INDESIRABLES EFFET SANS RELATION AVEC PROPRIETE CONNUE DU MEDICAMENT Cas de nombreux effets indésirables: - Hépatotoxicité d’un médicament dont le foie n’est pas la cible d’action, - Hématotoxicité d’un médicament sans effet sur les éléments sanguins - Immunoallergie, métabolite toxique  Hépatite allergique et toxidermies à la névirapine Le professionnel de santé est aujourd’hui confronté à plusieurs médicaments pour une même indication. Ainsi, pour un groupe thérapeutique, on distingue plusieurs classes pharmacologiques de médicaments. A l’intérieur de chaque classe, on distingue plusieurs médicaments disponibles et pouvant présenter plus ou moins les mêmes bénéfice et risques thérapeutiques. En outre, pour un principe actif donné, plusieurs formes sels peuvent être disponibles. Le même sel de principe actif peut être mis en gélule ou comprimé chacun avec différents excipients, enrobages et agents colorants, pouvant affecter la libération du principe actif à partir de la formulation. 20 20

BASES DES EFFETS INDESIRABLES RELATION AVEC L’USAGE DU MEDICAMENT prescripteur, dispensateur, soignants et patient (comportements thérapeutiques) IL FAUT UNE PREVENTION:  Bonne pratique pharmacothérapeutique  bien prescrire les médicaments,  bien dispenser les médicaments  bien administrer les médicaments  bien surveiller l’ utilisation des médicaments Le professionnel de santé est aujourd’hui confronté à plusieurs médicaments pour une même indication. Ainsi, pour un groupe thérapeutique, on distingue plusieurs classes pharmacologiques de médicaments. A l’intérieur de chaque classe, on distingue plusieurs médicaments disponibles et pouvant présenter plus ou moins les mêmes bénéfice et risques thérapeutiques. En outre, pour un principe actif donné, plusieurs formes sels peuvent être disponibles. Le même sel de principe actif peut être mis en gélule ou comprimé chacun avec différents excipients, enrobages et agents colorants, pouvant affecter la libération du principe actif à partir de la formulation. 21 21

BASES DES EFFETS INDESIRABLES Mécanisme d’action Réactions chimiques avec des structures biologiques de l’organisme  Modifications physiologiques ou de déséquilibre (maladie) Interactions avec autres substances (ARV- Médicaments des IO- cigarette aliments et boissons- Pharmacopée Trad)

Gravité/Grades de toxicité OMS CLASSIFICATION Gravité/Grades de toxicité OMS Grade 1 Léger Inconfort modéré et transitoire Pas d’intervention médicale Pas de traitement nécessaire Grade 2 Modéré Limitation de l’activité Assistance peut être nécessaire Intervention médicale ou traitement pas/ou peu nécessaire Grade 3 Sévère Limitation importante de l’activité Assistance nécessaire Intervention médicale et traitement Nécessaire, hospitalisation possible Grade 4 grave Menace pronostic vital Extrême limitation de l’activité Assistance significative requise Intervention médicale, tt, hospitalis. 23 23

Gravité/Grades de toxicité: Exemples CLASSIFICATION Gravité/Grades de toxicité: Exemples Effet Indésirable Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Hb 8 – 9.4 g/dl 7 -7.9 g/dl 6.5 – 6.9 g/dl < 6.5 g/dl Neutrophiles 1000 - 1500 750 - 999 500 – 749 < 500 / mm3 Diarrhées Légère ou modérée 3 à 4 selles liq Modérée à persistante 5-7 selles liq Diarrhée sanglante Hypotens orthost > 7 selles liq Choc hypoT Hospitalisation Rash cutané Erythème Prurit Eruption maculopapulaire Diffuse+/- desquamation sèche Vesicules Ulcération Desquam humide Atteinte Muqueuse SJ 24 24

TYPES D’EFFETS INDESIRABLES (1) allergies atteintes nerveuses atteintes cardiovasculaires atteintes auditives atteintes oculaires atteintes sanguines ou hématologiques atteintes respiratoires atteintes gastro-intestinales atteintes hépatiques atteintes rénales et vésicales atteintes cutanées et des phanères

EFFETS INDESIRABLES (2) Toxicités médicamenteuses intoxications aiguës  létalité intoxications subaiguës / subchroniques - intoxications chroniques * fertilité, reproduction ; * cancers ; mutagenèse ; * pharmacodépendance (psychique et/ou physique)

CONDUITE A TENIR Prévention. Evaluer: les facteurs de risque, Le rapport bénéfice /risque Polymédication  interactions Stratégie thérapeutique (recommandations d’emploi) Respect des C.I et précautions d’emploi Informer le patient des risques Pharmacovigilance Notifier tout cas d’E.I.