Traitements antirétroviraux Laurence WEISS

TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL W Les combinaisons antirétrovirales ont fait la preuve de leur efficacité sur :  évolution clinique (mortalité et morbidité)  réplication virale (plasma, certains sanctuaires)  Prévention de la transmission et notamment la PTME  déficit immunitaire (quantitatif  qualitatif)

Impact des ARV sur l’histoire naturelle de l’infection VIH

COSTAGLIOLA D. Evolution de l’incidence des nouveaux cas de SIDA et de décès (DMI.2) Incidence pour 1000 patients-année s s s s s s2 * s1 * s2 * s1 * * Donnˇes corrigˇes du dˇlai de dˇclaration Incidence pour 1000 personnes-annˇes SIDA Décès

LES GRANDS PRINCIPES  Le déficit immunitaire est lié majoritairement au niveau de la réplication virale  Une restauration immunitaire est possible  Le mécanisme principal d’échappement virologique fait intervenir des phénomènes de résistances  L’activité antirétrovirale est bien reflétée par la quantification virale plasmatique  L’éradication virale ne peut pas être obtenue avec les thérapeutiques actuelles

LES PRINCIPALES DIFFICULTES LES PRINCIPALES DIFFICULTES (1) 1) L’accès au traitement : En France: adultes infectés par le VIH, non dépistés En France: adultes infectés par le VIH, non dépistés Dépistage tardif +++ Dépistage tardif +++ conditions psycho-sociales compatibles avec suivi thérapeutique conditions psycho-sociales compatibles avec suivi thérapeutique Environ 40% des personnes infectées dans le Monde éligibles pour un traitement ARV n’ont pas encore accès aux ARV (not t insuffisance couverture femme enceinte, enfants) Environ 40% des personnes infectées dans le Monde éligibles pour un traitement ARV n’ont pas encore accès aux ARV (not t insuffisance couverture femme enceinte, enfants) 2) Les conditions de l’observance thérapeutique (« compliance »)

LES PRINCIPALES DIFFICULTES LES PRINCIPALES DIFFICULTES (2) 3) Les toxicités à court-moyen terme  hématologiques  neurologiques (SNC ; périphériques)  digestives  cutanées et allergiques  polyviscérales : cytopathies mitochondriales  métaboliques : insulino-résistance et dyslipidémie, acidose lactique  Cardio-vasculaires (mais rôle de l’activation)  anomalies de répartition des graisses 4) moindres avec les traitements de dernière génération

Maintien CV ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml espérance + qualité de vie = celle d’une personne non infectée au même age CD4 > 500 cellules/mm 3 Objectifs du traitement ARV à long terme

- Prise en charge globale des PVVIH par l’équipe hospitalière spécialisée en coordination avec médecine de ville - Information du patient-Education thérapeutique

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Adhésion et Observance  Adhésion u Capacité du patient à participer activement à son programme thérapeutique et à en comprendre les buts  Observance u Capacité à se conformer à la prescription u Facteurs limitant l’observance F Liés au patient : Précarité sociale, affective, professionnellePrécarité sociale, affective, professionnelle Syndrome dépressifSyndrome dépressif Jeune âgeJeune âge F Liés au traitement Complexité du schéma thérapeutique ; nombre de prises journalièresComplexité du schéma thérapeutique ; nombre de prises journalières Effets indésirables subjectifs ou objectifsEffets indésirables subjectifs ou objectifs F Liés au soignant Qualité de la relation soignant-soignéQualité de la relation soignant-soigné

Observance  Observance et efficacité u L’efficacité virologique est corrélée à l’observance u L’évolution clinique est corrélée à l’observance  Améliorer l’observance u Favoriser les schémas thérapeutiques simples et individualisés u Suivi psychosocial u Anticipation et gestion des effets indésirables u Consultations spécialisées multidisciplinaires

Suivi d’un patient recevant un traitement antirétroviral n Surveillance de l’efficacité du traitement u u Numération CD4 et CD8 u u Mesure de l’ARN-VIH plasmatique n Surveillance clinique et biologique de la tolérance du traitement u u Clinique u u N.F.S. u u Transaminases u u Fonction des molécules administrées u u Bilan métabolique

 Neuromusculaire :  polyneuropathie d4T, ddI, ddC  myopathie et cardiomyopathie ZDV  Hépatique :  stéatose, tous les INTI  Gastro-intestinal :  pancréatite ddI, d4T, 3TC (+/-)  Hématologique :  pancytopénie ZDV, ddI, ddC  Rénal tubulaire proximal :  ténofovir  Métabolique :  lipoatrophie : tous les INTI  acidose lactique : stade ultime Dysfonctionnements mitochondriaux dus aux INTI

Complications associées au VIH et aux traitements ARV La survie prolongée des patients infectés par le VIH impose l’évaluation régulière des comorbidités L’infection VIH semble accélérer le vieillissement L’activation immune persistante, même lorsque la charge virale est contrôlée, et l’inflammation chronique sont considérées comme des facteurs favorisant la plupart des complications observées au cours de l’infection Les anomalies lipidiques sont moins fréquentes avec l’utilisation des INTI non thymidiniques et des IP plus récents Les nouvelles classes thérapeutiques, inhibiteurs d’intégrase et du CCR5, présentent un profil de tolérance métabolique favorable à court et moyen terme

Module 7-ARV ,3 1,51,4 1,7 1,9 2,0 2,5 3,1 3,7 2,8 3,3 2, p = 0, p < 0, p < 0, p < 0, p < 0, p = 0,088 Taux d'hospitalisation pour IDM chez les patients VIH+ et VIH- : événements pour années-patient Le risque cardiovasculaire…. Hurley I, CROI 2009, Abs. 710 Identification des hospitalisations pour IDM et AVC entre 1996 et 2008 chez adultes VIH+ et adultes VIH- appariés sur âge, sexe et année de suivi, au sein du programme Kaiser Permanente (Californie)

Risques cardiovasculaire et métabolique Maladies cardiovasculaires : 4 e cause de décès des patients infectés par le VIH Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac) Exposition aux antirétroviraux (durée d’exposition aux IP > 2 ans) Absence de données pour les IP les plus récents (ATV et DRV) et pour le RAL et le MVC Effets propres de l’infection par le VIH (SMART) Moins d’evts CV si TARV initié tôt ? Syndrome métabolique Définition au moins 3 critères parmi les 5 suivants ­ ­obésité abdominale : tour de taille ≥ 102 cm (H) ou ≥ 88 cm (F) ou lipodystrophie clinique ­ ­pression artérielle ≥ 130/85 mmHg ­ ­triglycérides ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) ­ ­HDL-c < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme et < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme ­ ­glycémie à jeun ≥ 1 g/l (5,6 mmol/l) Métabolisme lipidique : mécanisme multifactoriel Rôle de l’âge, de l’état nutritionnel, des CD4, de l’inflammation liée au VIH et de certains ARV Métabolisme glucidique : insulinorésistance liée aux IP 26 Complications associées au VIH et aux traitements ARV

FRV chez les patients infectés par le VIH Adapté des recommandations AFSSAPS 2005 Avec ou sans traitement: Prévenir les FRV +++

Risques cardiovasculaire et métabolique Maladies cardiovasculaires : 4 e cause de décès des patients infectés par le VIH Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac) Exposition aux antirétroviraux (durée d’exposition aux IP > 2 ans) Absence de données pour les IP les plus récents (ATV et DRV) et pour le RAL et le MVC Effets propres de l’infection par le VIH (SMART) Syndrome métabolique Définition au moins 3 critères parmi les 5 suivants ­ ­obésité abdominale : tour de taille ≥ 94cm (H) ou ≥ 80 cm (F) ou lipodystrophie clinique ­ ­pression artérielle ≥ 130/85 mmHg ­ ­triglycérides ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) ­ ­HDL-c < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme et < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme ­ ­glycémie à jeun ≥ 1 g/l (5,6 mmol/l) Métabolisme lipidique : mécanisme multifactoriel Rôle de l’âge, de l’état nutritionnel, des CD4, de l’inflammation liée au VIH et de certains ARV Métabolisme glucidique : insulinorésistance liée aux IP Complications associées au VIH et aux traitements ARV

Prise en charge d’une lipohypertrophie Respect des règles hygiéno-diététiques Exercice physique régulier adapté Modification du traitement ARV au profit d’ARV moins délétères sur le plan métabolique (INI en relais de l’IP boostée si la situation virologique le permet Prise en charge des anomalies métaboliques (hyperlipidémie, insulinorésistance) Autres traitements : chirurgie…

Lipoatrophie

Complications osseuses Ostéoporose : 3 à 22 % (ostéodensitométrie)/ostéopénie : 23 à 65 % (selon les études) ­ ­si T-score < - 2,5 : avis rhumatologique, apports en calcium et vitamine D ­ ­si autre facteur de risque fracturaire : biphosphonates ­ ­si - 2,5 < T-score < - 1 : prévention et contrôle à 2 ou 3 ans Facteurs risque d’ostéoporose chez les PVVIH: CD4 < 200/mm 3 ou Stade SIDA; co- infection VHC; traitement par IP ou ténofovir Ostéonécrose : rare, pas de spécificité de prise en charge Insuffisance en vitamine D (taux en 25 OH-D < 30 ng/ml) ­ ­très fréquente dans la population générale et dans la population des PPVIH (54 à 95 %) ­ ­facteurs de risque : peau noire, manque d’exposition solaire ou saison et exposition aux INNTI Complications associées au VIH et aux traitements ARV

Echec thérapeutique, devenu plus rare  L’échec clinique : survenue de manifestations cliniques, témoins de la progression de la maladie (le plus souvent associé à CD4 effondrés et charge virale élevée)  L’échec immunologique : absence d’ascension des CD4 malgré un traitement ARV efficace depuis au moins 6 mois  L’échec virologique : situation la plus fréquente

Résistance aux antirétroviraux : généralités Non observance Réplication virale en présence de drogue Sélection des variants mutés ( /j) “Résistance” Posologie insuffisante Interactions pharmaco- cinétique Effet antiviral insuffisant 3

1. Cible = Indétectabilité 2. Distance = Niveau CV 3. Force du tir = ARV(s) Gérer l’échec : établir un plan d’attaque En fonction des forces en présence Vents contraires : résistance

Plus la charge virale et la résistance sont élevées  plus la « puissance » à opposer est forte copies/ml copies/ml > copies/ml

Échecs virologiques : les forces en présence Le Virus Le Virus Infection d’emblée par une souche résistante Infection d’emblée par une souche résistante Sélection antérieure de virus résistant (antécédents de traitement suboptimaux) Sélection antérieure de virus résistant (antécédents de traitement suboptimaux) Le traitement Le traitement Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses Interactions non médicamenteuses Interactions non médicamenteuses Posologies insuffisantes Posologies insuffisantes Compartimentalisation : insuffisance de pénétration des molécules dans certains sites  risque de monothérapies « locales » Compartimentalisation : insuffisance de pénétration des molécules dans certains sites  risque de monothérapies « locales » T 1/2 des molécules  risque de monothérapie en cas d’arrêt simultané de molécules de T 1/2 différentes T 1/2 des molécules  risque de monothérapie en cas d’arrêt simultané de molécules de T 1/2 différentes GENOTYPE de résistance SUIVI PHARMACOLOGIQUE EDUCATION THERAPEUTIQUE Le Patient Le Patient Difficulté d’observance Difficulté d’observance Prises inadaptées Prises inadaptées Non respect des horaires/repas Non respect des horaires/repas Prises insuffisantes Prises insuffisantes Troubles de l’absorption Troubles de l’absorption ECHEC : EMERGENCE DE RESISTANCE 17