Tuberculose et VIH: épidémiologie, aspects cliniques et thérapeutiques Valeria Rolla Programme de tuberculose Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fiocruz, Rio de janeiro, BRASIL

objectifs Décrire les principaux aspects cliniques et thérapeutiques liés à tuberculose associé au VIH à l’heure actuel; Démontrer les bases scientifiques qui soutienent les décisions;

Impact de l’épidemie de VIH sur la tuberculose Une augmentation a été observée même dans les pays développés comme conséquence de l’epidémie du HIV/SIDA (Sunderam JAMA 1986) La majorité des cas est concentré dans les pays où la pauvreté, l’ignorance sur cette maladie et le manque d’infrastructures de santé ont fait du contrôle de la tuberculose un défi permanent.

Caractéristiques de la TB chez les patients VIH+ Une augmentation significative de cas chez les individus avec intradermoréaction à la tuberculine positive. Possibilité de transmission aux individus VIH - La guérison est obtenue après un traitement spécifique et la prophylaxie secondaire n’est pas indiquée. La prophylaxie primaire permet la réduction de l’incidence de nouveaux cas et de la mortalité chez les malades VIH+ (Wilkinson BMJ 1998, Golub et al AIDS 2007).

Pathogénèse Des petites particules (<5  m) sont inhalées, arrivent aux alvéoles et sont phagocytées par les macrophages. En cas d’absence d’immunité spécifique les macrophages sont moins capables d’éliminer les mycobacteries. Initialement M. tuberculosis se multiplie dans les macrophages.

Pathogénèse de la tuberculose Pendant la période entre l’inhalation de M. tuberculosis et le développement d’une réponse immunitaire spécifique une mycobactériémie silencieuse peut survenir. Un risque important de développement de la maladie existe pendant la première année et est estimé entre 3 à 10% (Comstock, Am Rev Resp Dis 1982). La tuberculose de réactivation survient plus tardivement au long de l’histoire naturelle de la maladie (Perri EJM 1993) Chez les VIH+ le risque annuel est autour de 10% (

Botswana Trial - Conclusion INH pour 36m réduit significativement l’incidence de TB entre les VIH+ Patients infectés par le HIV et PT négative ont eu peu bénéfices TARV est important mais l’ajout de l’INH est nécessaire pour une prévention maxime

Caractéristiques de la TB chez les patients VIH+ La réinfection exogène est la forme plus fréquente chez les VIH+ (Van Rie N Engl J Med 1999). L’infection par M. tuberculosis peut évoluer vers une maladie (au cours de l’immunodeficience liée au VIH) par réactivation d’un foyer latent. Le diagnostic de TB est fréquent lors d’une mise en route d’un traitement ARV actif (Fish, AIDS 2003)

Caractéristiques de la TB chez les VIH+ M. tuberculosis augmente la réplication du VIH en activant la réplication du virus (Zhang; J Clin Invest 1995), et la progression de l’immunodéficience associée au VIH (Badri; Int J Tuberc Lung Dis 2001). La survenue d’une tuberculose n’est pas nécessairement associée à une immunodéficience significative. (Donovan; J Infect Dis 1996).

Impact du VIH sur la TB Les formes cliniques sont plus graves et sont associées a une haute mortalité (MMWR1998, Shafer AIDS 1996) Les manifestations radiologiques sont en général atypiques (Pitchenick et al, Am Rev Resp Dis 1985) L’intradermoréation à la tuberculine est en général negative La mycobactériémie est fréquente (Grinsztejn et al 1997, Smaltz IAS 2007). L’importance de la réinfection exogène (Van Rie N Engl J Med 1999)

Diagnostic Clinique Radiologique Bacteriologique

Diagnostic clinique Toux – depuis plus de 2 semaines d’abord sèche et ensuite productive Fièvre – peu élevée, vespérale Sueurs nocturnes Perte du poids/dénutrition Ne pas oublier que les sites extra pulmonaires vont avoir des manifestations différentes selon le foyer

Diagnostic radiologique Radio de thorax (toujours) pour la détection des formes pulmonaires et pleurales Ultra-sonographie pour les formes disséminées (fréquence des adénopathies abdominales et mensuration du liquide pleural) Le scanner thoracique (si possible) même si la radio est normale, et pour l’investigation des sites profonds (méninges, fois, os, pancréas entre autres)

Diagnostic bactériologique Importance de répéter les prélèvements (les formes sont en général paucibacillaires) Essayer au maximum d’établir le diagnostic définitif par l’identification d’espèce et sensibilité aux drogues antituberculeuses Réaliser les examens directs et cultures pour tous les échantillons cliniques disponibles (possible?) Attention à la présence d’autres mycobactéries non tuberculeuses (possibilité de colonisation des sites non stériles)

Métodes moleculaires Avantages Plus rapides Plus sensibles que les exames de crachats Certains (geneXpert) n’ont pas besoin d’une infrastructure complexe Identification du M.tb Résistence à RMP Inconvenients Côut La possibilité d’isoler une mycobacterie morte (amplification du DNA)

Traitement de la tuberculose Considérations initiales Conduite clinique Les medicaments La durée du traitement Les effets secondaires Les associations avec les ARV La mortalité

Considérations initiales Le traitement de la tuberculose est encore un défi, malgré qu’il s’agit d’une maladie ancienne et curable. Les causes d’échec sont multiples: l’observance, le nombre de comprimés (surtout en association avec le traitement anti VIH), l’intolérance aux drogues et la durée du traitement

Le suivi du traitement Examen direct des expectorations si possible tous les mois, ou au moins aux 2 ème, et 5 ème mois et a la fin du traitement pour les traitements de 6 mois Importance de l’éducation du patient pour la production des expectorations.

Traitement anti-rétroviral Le traitement anti-TB et autres IO sont prioritaires, par contre, le moment idéal pour le début des ARV MAINTENANT EST PLUS CLAIR Le traitement est indiqué pour tous les malades TB SANS ATTENDRE LES CD4

Les interactions de la rifampicine avec les anti-retroviraux La rifampicine est un inducteur du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P. Ceci a pour effet une diminution de la concentration plasmatique des ARV surtout les IP et INNRT Les combinaisons possibles avec les ARV quand on utilise la rifampicine sont limitées

Recommandations pour les traitements antituberculeux et ARV concomitants avec RMP Patients naïfs aux ARV 3 analogues (AZT, 3TC ABC ou AZT, 3TC TNF) efavirenz (600 vs 800mg) nevirapine En cas de grossesse ou intolérance à l’EFV Utiliser la nevirapine (attention aux femmes avec CD4>250cel/mm3 )

Traitement de la TB chez les patients qui sont déjà sous ARV L’association ritonavir-saquinavir (400mg- 400mg) Ritonavir 100 mg et saquinavir 1000 mg Lopinavir 400 mg ritonavir 400mg ou 800 mg et 200 mg

Autres possibilités Le rôle de l’enfurvirtide (T20) N’utilise pas la voie des cytochromes pour son métabolisme Voie d’administration SC Inhibiteurs de l’intégrase (raltégravir) N’utilise pas la voie des cytochromes pour son métabolisme, mais une interaction avec la rifampicine a été observée (réduction de concentration autour de 40% – raltegravir) Administration orale

Syndrôme d’immunoreconstitution L’introduction de la thérapie anti-retrovirale de haute efficacité entraine une reconstitution immunologique chez les patients ayant le SIDA. Cette amélioration peut occasionner l’éclosion d’infections sub-cliniques qui deviennent apparentes quand le système immunitaire devient capable de répondre aux antigènes. Ce phénomène survient chez 29-36% des patients VIH+ après l’introduction du HAART (Bougarit et al. 2006)

Conclusions Traiter les malades qui ont le SIDA et la tuberculose est toujours un grand défi Les efforts doivent être portés sur la structuration d’une équipe multidisciplinaire pour une prise en charge globale et une bonne connaissance des particularités liées au VIH et à la Tuberculose