R ESTAURATION DES FONCTIONS IMMUNITAIRES DANS LE SEPSIS : UNE MÉTA - ANALYSE Encadrants : François GUEYFFIER et Catherine CORNU BATOUT Jessica – M2 PHAME 1

L E SEPSIS Pathologie d’origine infectieuse, potentiellement mortelle. Germe circulant par voie sanguine (souvent une bactérie). Caractérisée par une réponse inflammatoire systémique (SIRS) : - La température (> 38,3°C ou < 36°C). - La fréquence cardiaque (> 90 battements/min). - La fréquence respiratoire rapide ou une respiration difficile (> 20 cycles/min). - Le nombre de globules blancs dans le sang (> /mm 3 ou < 4000/mm 3 ). = reconnaissance rapide de la pathologie. 2

L E SEPSIS 3

P ARADIGME INITIAL DE LA RÉPONSE INFLAMMATOIRE Depuis toujours, l’exagération inflammatoire domine dans les études cliniques or les molécules agissant sur ce processus sont inefficaces. Exemples : - Protéine C recombinante : Xigris®, prop anticoagulante = désaccord. - Talatoferrine : réponse inflammatoire = arrêt car toxique. - … 4

N OUVELLE APPROCHE L’immunodépression : - Résulte de l’explosion inflammatoire. - Intervient rapidement dans le processus pathologique. - Alternative importante en terme de survie (échec des molécules contrôlant l’exagération inflammatoire). L’immunomodulation : - Améliore ou contrôle la réponse immunitaire de l’organisme. => Prometteur chez le modèle murin concernant la survie. (exemple : IL-7 = rétablissement des lymphocytes) 5

P ROJET DE MASTER Objectif : Evaluer à l’aide d’une MA, l’efficacité des traitements immunomodulateurs visant à restaurer les fonctions immunitaires chez les patients septiques. Etudes : Essais cliniques randomisés versus placebo ou contrôle. Population : - Adultes : sepsis. - Prématurés/ nouveaux nés : signes cliniques du sepsis, atteints ou non de neutropénie. 6

P ROJET DE MASTER Molécules actives : G CSF/ GM CSF, recombinants, thymosine 1 alpha, ulinastatine. Molécules non actives : Solution saline, antibiotique seul. Critères de jugement : - Adultes : toutes causes de mortalité à 28 jours, jours passés à l’hôpital, CD4+/CD8+ (marqueur de l’évolution). - Prématurés/nouveaux nés : mortalité (molécule, population, date), ANC, infections nosocomiales, temps passé en USI. 7

F LOW CHART 8

E VALUATION DE LA STRATÉGIE DE RECHERCHE MA de Bo et al, 2011 « Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte- macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for sepsis : a meta-analysis » : 10/12 MA de Bernstein et al, 2001 « Administration of recombinant granulocyte colony stimulating factor to neonates with septicemia : a meta analysis » : 4/5 Review Cochrane : Carr et al, 2003 « G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infection » : 9/10 9

P RÉMATURÉS /NN : MORTALITÉ 10

PRÉMATURÉS /NN: MORTALITÉ 11

P RÉMATURÉS /NN Mortalité inférieure à 7 jours : RR = 0,80 [0,36-1,80], p=0,59, I 2 =15%. Mortalité supérieure à 28 jours : RR = 0,88 [0,07-11,20], p=0,92, I 2 =54%. Mortalité 8-28 jours : RR = 0,62 [0,39-1,00], p=0,05, I 2 =5%. ANC jour 7 : SMD = 0,73 [0,38-1,07], p<0,0001, I 2 =0%. Jours passés à l’hôpital : MD = - 5,38 [-7,98- -2,79], p<0,0001, I 2 =0%. Infections nosocomiales : RR = 0,35 [0,14 – 0,90], p=0,03, I 2 =44%. 12

A DULTES Quatre études retenues : - Trois = thymosine combinée à l’ulinastatine. - Une = thymosine seule. Pas de résultats définitifs = revoir les effectifs. => significativité en faveur du traitement pour tous les critères (mortalité, durée en USI, CD4+/CD8+). 13

B ILAN Peu de molécules et d’études présentées : - Permet d’avoir une idée sur l’efficacité des traitements immunomodulateurs. - ECR en cours (exemple : interféron gamma = activateur de monocytes, possibilité de jouer un rôle dans la réduction infections secondaires). Première MA sur la thymosine. Pour le moment, le traitement à un effet bénéfique sur les patients atteints de sepsis. 14