APPROCHE DIAGNOSTIQUE DES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES MAYAUD C., FARTOUKH M., PARROT A., CADRANEL J.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES Elles sont fréquentes. Elles sont graves. Elles résultent de causes évoluant avec les traitements.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES La nécessité d’une approche clinique. Les étapes de cette approche clinique. La stratégie diagnostique chez le neutropénique. La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

QUELLES SONT LES CAUSES POSSIBLES D ’ ATTEINTE RESPIRATOIRE ? Pneumopathie due à Localisation pulmonaire un pathogène : de l ’hémopathie - usuel - opportuniste - nosocomial Pneumopathie médicamenteuse ? Pneumopathie radique Œdème pulmonaire Embolie pulmonaire Association Pneumopathie aspécifique (BOOP, UIP, DIP, DAD)

QUELLES SONT LES MODALITES DIAGNOSTIQUES DISPONIBLES ? Approche cliniqueECBC Approche radiologiqueExpectoration induite Scintigraphie Tests fonctionnelsFibroscopie bronchique ? Brossage protégé Test thérapeutiqueLavage alvéolaire Biopsie transbronchique Prélèvement - Nasopharyngé Biopsie pulmonairePonction biopsie -UrinaireVidéothoracoscopie Transpariétale - Sanguinou thoracotomie

QUELLES SONT LES MODALITES POSSIBLES D ’EXPLOITATION DES PRELEVEMENTS Examen directCulture sur : Colorations appropriées milieux usuels Immunofluorescence milieux spéciaux avec techniques rapides Détection d’antigène ? Technique de PCR (Biologie moléculaire) Détection d’anticorps Analyse anatomopathologique (biopsie) ou cytologique (LBA)

LES CONSEQUENCES DE CETTE MISE A DISPOSITION DE NOMBREUSES PROCEDURES DIAGNOSTIQUES ? 1°Rendre la parole au clinicien pour formuler les hypothèses pertinentes, choisir les méthodes de prélèvement les plus appropriées, orienter le biologiste. 2°Rendre la parole au clinicien pour intégrer les résultats microbiologiques, cytologiques ou anatomopathologiques en fonction du tableau radio- clinique.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES La nécessité d ’une approche clinique. Les étapes de cette approche clinique. La stratégie diagnostique chez le neutropénique. La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE 1ère étape :Évaluer le type et la sévérité de l ’immunodépression : - due à la maladie elle même. - due à l’administration, au type et à l’intensité de la chimiothérapie ou de l’irradiation thoracique. - due à l’administration, au type et aux doses d’immunosuppresseurs ou de stéroïdes.

INFECTIONS RESPIRATOIRES OBSERVEES EN FONCTION DE L ’IMMUNODEPRESSION DefectNeutropénieDéficitDéficit en majeur(PN<500/mm3) Immunoglobulines lymphocytes T (IgG<200 mg/dL)(CD4<200/mm3) Causes HémopathiesDysglobulinémieLymphome majeuresChimiothérapieL. lymphoïdeImmunosuppresseurs chronique InfectionsS. aureus sppS. pneumoniaeP. carinii observéesPseudomonas sppH. influenzaemycobacteries Aspergillus sppVirus, cryptocoque BAUGHMAN R. Respiration 1999.

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE 2ème étape : Prendre en compte les données cliniques - Expositions antérieures à des germes susceptibles de réactivation (BK, champignons, parasites). - Prophylaxies administrées lors de la survenue de pneumopathie. - Lieu de survenue de la pneumopathie. - Vitesse de constitution de la pneumopathie. - Symptômes et signes pulmonaires. - Symptômes et signes extrapulmonaires.

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE 3ème étape : Prendre en compte les données radiologiques - Opacité(s) localisée(s)- Opacités diffuses- Nodules - Alvéolaires(s)- Alvéolaires- Pleurésie - Interstitielle(s)- Interstitielles- Adénopathies - ± excavation- Miliaire

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE 4ème étape : Formuler les hypothèses diagnostiques basées sur : - l ’existence ou non d ’une neutropénie. - la maladie sous jacente et le traitement. - la sémiologie de la pneumopathie (mode de début, fièvre, aspect radiologique) pour adapter la stratégie diagnostique.

QUEL EST LE MODE DE PRELEVEMENT LE PLUS ADAPTE AUX HYPOTHESES DIAGNOSTIQUES ? Preferred specimens for direct detection or culture Specimen type BacteriaLegionellaFungiMycobacteriaPNC.CVirusesspecies Expectored sputum++++++_+ Induced sputum___++++- Nasal washes_____++ BAL, brushing, TBB Percutaneous N.A.* Open lung biopsy *¨needle aspirate. ++ preferred + acceptable SHELHAMER J. Ann. Intern. Med ; 124 : 585.

QUELLES SONT LES TECHNIQUES DE LABORATOIRE LES PLUS ADAPTEES AUX HYPOTHESES DIAGNOSTIQUES ? OrganismDirect stainAntigen orCultureIncubation nucleic acidduration Routine bacteriaGram stainUrine Ag ?Routine method3 - 4 d Legionella sppFluorescent AbUrine AgBCYE2 - 7 d FungiWet mountSerum AgSabouraud6 - 8 w Calcofluor whiteBAL AgBHI Agar Mycobacteria sppAuraminePCR BACTEC Acid-fast Pneumocystis sppGiemsa/T. bluePCR- Fluorescent Ab VirusesFluorescent AbEIA (RSV)Shell vial2 - 5 d FAB (CMV) SHELHAMER J. Ann. Intern. Med ; 124 : 585.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES La nécessité d ’une approche clinique. Les étapes de cette approche clinique. La stratégie diagnostique chez le neutropénique. La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

ATTEINTES RESPIRATOIRES CHEZ LE NEUTROPENIQUE MALIGNANCY progressionSpecific localization * Ig or T-cell defectOpportunistic pneumonia Macrophage defectAlveolar protéinosis APLASIANEUTROPENIAPNEUMONIA ± SEPSIS ThrombocytopeniaAlveolar hemorrhage HospitalisationNosocomial pneumonia CHEMOTHERAPY Lung injury °ARDS * Blastic infiltration, leucostasis ° Drug-induced lung injury, blastic lysis. In cases of myeloid disorders or BMT (CORDONNIER C. AJRCCM 1994).

PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES MALIGNES (PMN 500/mm3) (N=73) (N=46) Gram-négative bacillin = 22 (30 %)n = 0 ( 0 %) Fungin = 22 (30 %)n = 6 (13 %) Gram-positive cocci n = 11 (16 %)n = 5 (11 %) Usual pyogenic bacteria*n = 9 (12 %)n = 15 (33 %) Other opportunistic agentsn = 9 (12 %)n = 20 (43 %) * Streptococcus pneumoniae, Hémophilus influenzae, Legionella pneumophila MAYAUD C et al. ATS 1989.

PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES CHEZ LE NEUTROPENIQUE Cytosine arabinosideARDS All-trans retinoic acidedema/hemorrhage Liposomal amphotericin BPulmonary edema Granulocyte transfusionsARDS ? Growth factorsARDS ? ANDERSON B. Cancer 1990.SHILERO G. Chest LEVINE S. Annals 1991.SHEARER P. Cancer FRANKEL S. Annals 1992.KING J. AJRCCM 1995.

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CLASSIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES 1°L ’infection est la cause la plus fréquente et la plus grave des atteintes respiratoires. 2°En début d ’aplasie, bacilles Gram (-) et Cocci Gram (+) peuvent être mis en cause; après 10 jours d ’aplasie, Aspergillus peut être également en cause. 3°La sémiologie clinique et radiologique est peu discriminante en période d ’aplasie. 4°Une antibiothérapie probabiliste est donc l’attitude recommandée (Céphalosporine C3G + Aminoside ou Carbapenem puis addition de Vancomycine et/ou d ’antifongique).

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES 1°Le scanner peut objectiver des opacités alors même que la radiographie est encore normale. 2° Le scanner oriente très fortement vers une aspergillose en présence : - d ’opacités multiples - entourées d ’un halo de verre dépoli à un stade précoce - avec présence d ’un croissant clair à un stade tardif. 3° Le scanner situe précisément la position des lésions aspergillaires par rapport aux vaisseaux pulmonaires. HEUSSEL. J. Clin. Oncol CAILLOT. J. Clin. Oncol

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES 1°Complications ? 0/60 BALs 2°Positive results ?36 % on direct examination 57 % on any method (overall methods) 3°Established diagnoses ?Bacterial pneumonia, aspergillosis PCP pneumonia, CMV pneumonia Alveolar hemorrhage, alveolar proteinosis 4°Resulting changes in treatment ? 24 % after direct examination 46 % after overall procedures 5°False negative results ?16 % of cases* CORDONNIER C. Eur. Resp. J * fungal disease.

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES Quelles indications pour le LBA ? 1°Progression des opacités sous traitement probabiliste. 2°Non résolution des opacités sous traitement probabiliste, en dépit de la sortie de l ’aplasie. 3°Opacités observées chez un patient cumulant les immunodépressions (ex : aplasie chez un patient atteint de lymphome et antérieurement traité par chimiothérapie et stéroïde) et/ou présentant une sémiologie inusuelle. * Guidelines from IDSA. Clin. Infect. Dis

PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES MALIGNES AVEC APLASIE pts with aplasia (first induction)(consolidation or failure) N = 27N = 43 Gram-negative bacillin = 7 (26 %)n = 14 (33 %) Fungin = 10 (37 %)n = 12 (28 %) Gram-positive coccin = 6 (22 %)n = 5 (12 %) Usual pyogenic bacterian = 3 (11 %)n = 4 (9 %) Other opportunistic agent °n = 1 (4 %)n = 8 (28 %) ° PNC. C., CMV, BK in patients with LAL or lymphoma MAYAUD C et al. ATS 1989.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES La nécessité d ’une approche clinique. Les étapes de cette approche clinique. La stratégie diagnostique chez le neutropénique. La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

ATTEINTES RESPIRATOIRES CHEZ LE PATIENT NON NEUTROPENIQUE UNDERLYING ProgressionSpecific localization DISEASE Immune defect Pneumonia Immune defect CYTOTOXIC AND IMMUNOSUPPRESSIVE Lung injury Drug and/or radiation DRUGS pneumonitis RADIATION Cardiac injuryPulmonary edema

PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES MALIGNES (PMN 500/mm3) (N=73) (N=46) Gram-négative bacillin = 22 (30 %)n = 0 ( 0 %) Fungin = 22 (30 %)n = 6 (13 %) Gram-positive cocci n = 11 (16 %)n = 5 (11 %) Usual pyogenic bacteria*n = 9 (12 %)n = 15 (33 %) Other opportunistic agentsn = 9 (12 %)n = 20 (43 %) * Streptococcus pneumoniae, Hémophilus influenzae, Legionella pneumophila MAYAUD C et al. ATS 1989.

PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES OBSERVEES CHEZ LE NON NEUTROPENIQUE PulmonaryAcuteSubacute edema or interstitialinterstitial hemorrhage pneumonitispneumonitis (over h)(over 1-10 d)(over 1 month) MéthotrexateMethotrexateNilutamide MelphalanMelphalanChlorambucil BléomycinBléomycinBléomycin Mitomycin C.CyclophosphamideMitomycin C. GemcitabineCarmustineM.O.P.P. rIL2 ± LAKLomustineIressa ? * and respiratory failure PaO2 <50 mm Hg on Room air MAYAUD C. et al. Rev. Mal. Resp

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE 1°Nombre élevé de causes possibles. 2°Nombre élevé de traitements possibles. 3°Incompatibilité de certaines options thérapeutiques possibles, concernant notamment les cytotoxiques ou les immunosuppresseurs (maintenir ? augmenter ? diminuer ? changer ?).

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE APPROCHE RECOMMANDEE Collecte des données cliniques et radiologiques Confrontation de ces données avec des situations référentes Formulation d ’hypothèses diagnostiques Pratique d ’investigations appropriées UN DIAGNOSTIC - UN TRAITEMENT

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Première situation référente 1°Début progressif (> 21 jours). 2°Fièvre absente ou mineure. 3°Opacités interstitielles ou nodules diffus. 4°Étiologies probables : œdème pulmonaire, localisation de la maladie sous jacente, pneumopathie toxique. 5°Investigations appropriées : échographie cardiaque, scanner thoracique, fibroscopie, LBA, biopsie pulmonaire.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Deuxième situation référente 1°Début rapide ( jours). 2°Fièvre élevée ± signes extrarespiratoires. 3°Opacités interstitielles ou alvéolaires diffuses. 4°Étiologie probable : infection opportuniste, pneumopathie médicamenteuse d ’hypersensibilité, localisation spécifique. 5°Investigations appropriées : fibroscopie, LBA. 6°Traitement probabiliste (Bactrim ± stéroïdes) possible, en urgence, dans certains cas.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Troisième situation référente 1°Début brutal ou rapide (1 - 3 jours). 2°Fièvre élevée ± choc (septique). 3°Condensation pulmonaire. 4°Étiologie probable : pneumonie bactérienne. 5°Investigations appropriées : hémoculture, brossage bronchique protégé. 6°Traitement probabiliste (avec ß-lactamines) justifié dans les 8 premières heures.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Quatrième situation référente 1°Début rapide ( jours). 2°Fièvre ± signes extrarespiratoires. 3°Nodule(s) ou opacité(s) arrondie(s) évoluant vers l ’excavation et la dissémination. 4°Étiologie probable : mycose, légionellose, tuberculose, infarctus pulmonaire. 5°Investigations appropriées : Scanner thoracique, fibroscopie, brossage, LBA ± TBB.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Cinquième situation référente 1°Début rapide ou progressif ( jours). 2°Fièvre. 3°Nodule ou « pneumonie non résolutive ». 4°Étiologie probable : infection opportuniste (germe à croissance lente), pneumonie organisée, localisation spécifique (lymphome). 5°Investigations appropriées : Scanner thoracique ; fibroscopie bronchique, brossage, LAB ± BTB.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE : Sixième situation référente 1°Bronchites récidivantes. 2°Association fréquente à des sinusites. 3°Survenant au cours de dysglobulinémie ou chez des greffés de moelle osseuse. 4°Étiologie probable : Streptococcus pneumoniae ou Hemophilus influenzae à la phase initiale puis Staphylococcus aureus ou bacilles Gram (-). 5°Investigations appropriées : ECBC, fibroscopie, BBP, scanner thoracique,EFR.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE : Limites de cette classification 1°Les corrélations clinico-microbiologiques sont relatives. 2°La tuberculose peut « tout faire ». 3°Les associations sont fréquentes.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE INTERET DIAGNOSTIQUE DE LA BIOPSIE TRANSBRONCHIQUE ? 194 HIV-infected patients with pulmonary symptoms First-line standardized diagnostic procedure 29 undiagnosed nodules or localized infiltrates Site-directed BAL and combined TBB 26 specific diagnosis* 3 without diagnosisOLB *LIP (2) Aspergillus (1) PNC.C (8) CMV (4) Bacteria (5) MT (3) Lymphoma or KS (3). CADRANEL J. MAYAUD C et al. AJRCCM 1995.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE INTERET DIAGNOSTIQUE DE LA BIOPSIE PULMONAIRE SOUS VIDEOTHORACOSCOPIE OU PAR THORACOTOMIE)? 67 OLB or VATB in patients with hematological malignancy Pulmonary localization « specific » inflammatory of malignancy (18 %)pneumonitis (25 %) Identified pneumonia (21 %) non specific pneumonitis (36 %) WHITE D. ATS 1999.

ELARGISSEMENT AUX PNEUMOPATHIES DES IMMUNODEPRIMES

VARIATIONS ETIOLOGIQUES LIEES AUX DIFFERENTES IMMUNODEPRESSIONS Pathologie immunodépressive Etiologie N° 1 ?Etiologie N° 2 ? Infection VIH – CD4 > 200Bactérie (SP HI)Tuberculose SIDA CD4 < 200Infections opportunistesKaposi Greffe de moelle. InitialeBactérie(BG (-)Aspergillus Greffe de moelle. A distance Virus AspécifiqueBactérie (SP, HI) Tumeur solideLocalisation spécifique Pn. toxique CollagénoseLocalisation spécifiquePn.Toxique ?

ATTITUDE CHEZ L’IMMUNODEPRIME, NON NEUTROPENIQUE, AVEC OPACITE (s) EN FOYER (s) Infarctuspneumonie PneumoniePneumopathieLocalisation pulmonaire ?Bactérienne ?infectieusemédicamenteusespécifique ? « opportuniste » ? post radique ? ECBC FB + LBAFB + LBAFB + BTB Antibiotiques  BTB FB + BBP Si (-) Si (-) Corticoïdes ? BPTO ou BTB BP sous vidéo

ATTITUDE CHEZ L’IMMUNODEPRIME, NON NEUTROPENIQUE AVEC OPACITES DIFFUSES ŒdèmePneumoniePneumopathiePneumopathie Localisation Pulmonaireinfectieusemédicamenteuse aspécifique spécifique et/ou « opportuniste » post radique ? HémorragieFB + LBAFB + LBAFB + LBAFB + BTB intra alvéolaire + BBP  BTB  BTP Si (-)Si (-)Si (-) Si (-) BTBCorticoïdes ?Corticoïdes ? BPTO ou BP sous vidéo