1 Les risques thérapeutiques de la transplantation hépatique

2 La transplantation hépatique a permis de sauver de très nombreux patients atteints d’insuffisance hépatique terminale mais le succès de cette thérapeutique est modéré par le risque de développer une néoplasie Avant la transplantation: exposition  longue à des carcinogènes connus: tabac, alcool, infections virales par EBV ou VHC Après la transplantation: traitement immunosuppresseur :  résistance aux cellules cancéreuses et  risque de cancer médiés par des virus (papilloma virus, EBV, Herpès) Vieillissement de la population des transplantés

3 Cancer de novo Reprise d’une pathologie cancéreuse existant avant la transplantation Cancer provenant du donneur 0.017% Étude sur transplantations d’organes 3 à 17% 10 à 20%

4 Cancers récurrents (CHC) Études nb sujets nb cancersFacteurs deFacteurs de transplantésprédiction prédiction Regalia E et al Ø > 3 cm- TNM J Hepatobiliary - capsule péri-- néovasculari- Pancreatic surg 1998 (90% ds les 2 tumorale sation ans post-gref.) - > critères de- chémoemboli- Milan sation pré-gref -  FP Shimoda M et al TNM Liver transpl néovasculari- (81% ds la 1 e sation année post-gref.) - chémoemboli- sation pré-gref Rooayie S et al Ø > 5 cm Liver transplant peu différencié (ds la 1 e année - méta crâne post-gref.) -+ Persistance patho chronique (VHC) = stimulus oncogène Critères de Milan: tumeur unique de ≤ 5 cm ou ≤ 3 lésions de ≤ 3 cm.

5 Cancers récurrents (CHC) Études nb sujets nb cancers cancers tardifs transplantés Shimoda M et al Liver transpl 2004 (81% ds la 1 e > 3 ans année post-gref.) Rooayie S et al Liver transplant 2004 (ds la 1 e année > 3 ans et + post-gref.) CHC tardifs = récurrents ou nouveaux primitifs ?

6 Cancers de novo Étudesnb sujetsnb cancerstypes cancers transplantés Galve ML et al peau (17) Transplant Proc 1999 PTLD (17) tumeurs solides (29) Sanchez EQ et al peau (41) Liver transpl 2002 PTLD (35)

7 Cancers de novo Cutanés Lymphomes (PTLD) Tumeurs solides Cancer colorectal VADS

8 Cancer le + fréquent après transplantation  avec la durée de l’immunosuppression Atteint + de 50% des transplantés Délai d’apparition: 8 ans chez les patients transplantés à 40 ans 3 ans, après 60 ans Récidives fréquentes Peu de mortalité Les cancers de la peau

9  sarcome de Kaposi  carcinome des ¢ squameuses (SCC)  carcinome basocellulaire (BCC) Incidence x 10 vs popul. gén.  mélanome + rare incidence x 1-4 après transplantation Plusieurs types: le + fréquent (x 250 vs popul. gén.) Incidence x 500 vs pop. gén.

10 Localisation + fréquente sur les zones exposées au soleil Facteurs de risque: Exposition au soleil Immunosuppression Age au moment de la transplantation Sexe (homme: risque x 6.5) Peau et yeux clairs (roux +++) Facteurs génétiques Les carcinomes Apparaît dans les 3 à 5 ans après transplantation, surtout chez patients > 50 ans (transplantation rein) après greffes cardiaque rénale rénale (sujet agé) (sujet jeune) ex: SCC

11  avec durée de l’immunosuppression 70% après transplant. rénale (suivi 20 ans)  immunosuppression chronique + oncogène que immunosupression intense (rejet)  selon le type d’immunosuppresseur -   avec la ciclosporine - tacrolimus et rapamicyne moins oncogènes que ciclosporine - mycophenolate mofetil (CellCept  ) peu oncogène Risque 

12  cancers cutanés chez  20% des receveurs après 4 ans  carcinomes uniques ou multiples et de  types ¢   risque :CHC et cholangite sclérosante primitive cirrhose alcoolique (± tabac), VHC  diminution de l’immunosuppression mieux tolérée Spécificités après Transplantation hépatique:

13  Cautérisation, curetage, cryothérapie  Chirurgie  Modification du traitement immunosuppresseur  Rétinoïdes systémiques (même à faible dose)  Laser Traitement:

14 Le sarcome de Kaposi  + fréquent chez sujets d’origine méditerranéenne, arabe, africaine (HHV-8  )  si immunosuppression par ciclosporine et/ou tacrolimus : risque  (Transpl. rein) + précoce et + sévère  Se développe après : réactivation virale de HHV-8 ou transmission par le greffon ex: après greffe foie

15  Incidence: 0.2 à 3.5%  apparaît en moyenne après 1 an  94% d’hommes, age moyen 49 ans (= bcp + jeunes que dans Kaposi classique)  Lésions cutanéo-muqueuses et viscérales (tractus gastro-intestinal, cœur, rein… et greffon)  Risque de Kaposi fulminant si infection par HHV-8 après transplantation (chez HHV-8 ) Spécificités après Transplantation hépatique: -

16 Traitement  Modification du traitement immunosuppresseur (sirolimus)  Chimiothérapie  Chirurgie (rare)  Eviter la transplantation d’un organe HHV-8  à un receveur HHV-8 -

17 Un des cancers les + fréquents après transplantation:  0.7 à 4.6 % selon  l’intensité et la durée de l’immunosuppression  l’organe transplanté  l’age du receveur Post-transplant lymphoproliferative diseases (PTLD)  Fréquence x 3 chez l’enfant mais survie > à l’adulte  Précoce (dans la 1ére année post greffe)

18 Incidence =1%aprèsT. rénale 3.3 % « T. cardiaque 3.8 % « T. cœur-poumons 2.7 % « T. foie (1-2% adulte; 5-15% enfant) Formes très variées: des syndromes mononucléosiques aux atteintes monoclonales de haut grade Post-transplant lymphoproliferative diseases (PTLD)

19  En grande majorité, de type B  Liés à l'EBV dans 80 % des cas ¢B lyse réservoir EBV Infecte  90% population Associé avec S. lymphoprolifératifs Les ¢ B infectées par EBV développent des protéines jouant un rôle de pro-oncogénes: LMP1 inhibe l’apoptose EBNA2 immortalise les lymphocytes B immunosuppression

20 Après transplantation, stimulation antigénique importante avec sécrétion de facteurs de croissance (cytokines)  PTLD Origine cellulaire des PTLD : Receveur ++++ (EBV  ) Donneur < 10% Meilleur pronostic – répondent mieux aux ttt

21  Souvent extra-ganglionnaires  Pronostic réservé, survie à long terme  40 %  Risque  par HVC, age (>50 ans), alcool, ttt par AC anti-lymphocytaires  Apparaît + tardivement (5 ans) après la greffe quand non associés à EBV

22 Post-transplant lymphoproliferative diseases (PTLD) Les facteurs de risque immunosuppression EBV

23 1- Les immunosuppresseurs  Ciclosporine 6% PTLD (transplant. rein, pancréas, foie)  OKT3, AC antilymphocytaires, tacrolimus risque x 8 (surtout transplant. cardiaque)  Mycophenolate mofetil, rapamicyne, AC Monoclonaux anti CD25 (baziliximab, daclizumab) n’augmentent pas le risque de PTLD

24 2- EBV Risque PTLD x 24 chez transplantés EBV  5% à 23 % (!) transplantation organe EBV  transfusion contact + tardifs, + graves infections associées (HHV-8, helicobacter, SV40) ? - Réactivation de l’infection chez transplantés EBV  + immunosuppression  risque PTLD  (¢T-EBV inhibent prolifération ¢B Immnusuppression inhibe ¢T-EBV)

25 3- VHC Impliqué dans:- multiplication des ¢ B - cryoglobulinémies (type II  Lymphome non Hodgkinien) - lymphomes - PTLD (foie, cœur, rein…) L’infection chronique par VHC  clones ¢ B Dans les lymphocytes périphériques de patients VHC , la translocationT(14:18) active le gène anti-apoptotique Bcl-2 La fraction protéique E2 de VHC se lie à CD81 (molécule mb) dans les ¢ B et les hépatocytes (résultats in vitro)

26 4- Age Beaucoup plus fréquent chez l’enfant 52% des cancers post-transplantation (vs 15 %, adulte) Chez l’enfant: risque  avant 5 ans Chez l’adulte: risque  après 50 ans - EBV 5- CMV Risque de PTLD x 4 à 6 si greffon CMV  chez receveur CMV -

27 Les traitements

28 1- Réduire l’immunosuppression Certaines équipes ont même essayé d’arrêter l’immunosuppression chez l’enfant  Résultats contradictoires: sans rejet aigu sans reprise de PTLD après réintroduction du ttt avec 60-74% rejet aigu et 3-17% de perte du greffon rejet aigu et décès Peut  la tumeur dans 60% des cas  Utiliser la + faible immunosuppression possible

29 Pour la reprise de l’immunosuppression, préférer des molécules préservant mieux les ¢ T (basiliximab) Les nouveaux immunosuppresseurs (inhibiteurs mTOR: rapamicyne) ? Propriétés anti-prolifératives Le monitorage de la charge d’EBV (PCR) peut aider à la surveillance de l’apparition de PTLD

30 2- Antiviraux  Acyclovir, gancyclovir: aucune action (thymidine kinase virale inactive)  Gancyclovir + arginine butyrate: ++ (thymidine kinase virale active)  Foscarnet (inhibiteur de l’ADN-polymérase virale): ++ 3 rémissions complètes de PTLD Très peu d’informations prouvant leur utilité pour éviter PTLD  Chez l’enfant EBV recevant un greffon EBV  : gancyclovir  risque PTLD -

31 3- Interféron   Stimule la réponse immunitaire contre les lymphocytes tumoraux Rémission complète de PTLD après greffes (foie, cœur poumon, rein) Mais risque de rejet   Nb effets secondaires

32 4- Chimiothérapie conventionnelle Si PTLD ne répond pas à 2-3 semaines de  de l’immuno- suppression Cas des lymphomes monoclonaux EBV apparaissant plusieurs années après transplantation Peu d’interactions entre immunosuppresseurs et chimio. Surveillance ++ de la fonction rénale -

33 5- Anticorps monoclonaux AC monoclonaux humanisés anti B ayant pour cible l’AG de surface CD20: +++ Rituximab actif dans les lymphomes non Hodgkiniens qui apparaissent longtemps après la greffe et ne répondent pas à la  de l’immunosuppression Utilisés en association avec chimio conventionnelle Inactifs si PTLD localisé dans SNC (ne passent pas la barrière hématocéphalique)

34 6- Chirurgie exceptionnelle (occlusion intestinale, biliaire) 7- Radiothérapie en complément des autres traitements, selon la localisation 8- Essais ¢T cytotoxiques anti EBV en culture in vitro et re-injectées au patient  restitution de la réponse immunitaire spécifique contre EBV et  PTLD AC monoclonaux anti IL6 pourraient  PTLD

35  Risque de CCR après transplantation hépatique difficile à évaluer car études très hétérogènes  Risque  après transplantation hépatique dans cholangite sclérosante primitive (CSP) associée à MICI (60- 80% ) Le risque de CCR est  par inflammation chronique de la muqueuse colique qui perdure après transplantation mais qui peut être un peu améliorée par l’immunosuppression  Risque de CCR : après transplantation rein ou cœur:1% après transplantation foie: 4%5 ans après 8%8 ans après Cancer colo-rectal

36 Facteurs de risque (FR):  age > 45 ans  temps > 10 ans entre diagnostic CSP+MICI et transplantation  polypes colon si 2 FR  risque CCR =01 an après T. foie 20%5 ans « 38%10 ans « si 3 FR  risque CCR =100%5 ans «

37 Dépistage  Chez transplantés > 50 ans  Avant 50 ans, si transplantation hépatique pour CSP + MICI (colonoscopie pré-greffe +++)

38 Tumeurs des VADS fréquentes après transplantation hépatique risque cancers oropharyngés x 7.6 voies respiratoires x 1.5 risque  par tabac et alcool Tumeurs solides  Précoces  Risque  par tabac, alcool, age > 40 ans  Risque relatif: x 2.7 ( cancers poumon, pancréas, utérus et rein ++)  Non  par surveillance carcinologique Autres tumeurs

39 Tous les patients subissant une greffe de foie vont ils mourir d’un cancer ? NON MAIS Les cancers constituent une cause de mortalité à long terme après transplantation du foie qui peut même être > aux risques cardiovasculaires DONC Critères de sélection précis (CHC +++)  risques: tabac, alcool, soleil  surveillance Conclusions

40 CiclospporineNéoral, Sandimmun TacrolimusPrograf Rapamycine, sirolimus, Inhibiteur mTor Rapamune Mycophénolate mofetilCellCept OKT3Orthoclone Globulines anti thymocytesATG BaziliximabSimulect DaclizumabZenepax AcyclovirZovirax GancyclovirCymevan FoscarnetFoscavit

41 Le T de 1 à 3 ou 4 selon l'extension locale révélée par le bilan clinicoradiologique. Le N de N0 à N3 selon la taille et le siège des adénopathies. N- et N+ sont utilisés en l'absence ou en présence d'un envahissement ganglionnaire à l'analyse anatomopathologique Le M existence (M1) ou non (M0) de métastases. TNM

42 Stade I : T1N0M0 Stade II : T1 N1 M0 et T2 N0 ou N1 Stade IV : T4 et/ou N3 et/ou M positif. Stade III : T1 N2 T2 N2 T3 N0 ou N1 ou N2 TNM