Les modifications épidémiologiques et les facteurs pronostiques ont-ils un impact dans la prise en charge des infections fongiques en réanimation ? Facteurs pronostiques des infections à Candida Y. Cohen Hôpital Avicenne, Bobigny, France

Dans les unités de soins intensifs 40 % des candidémies Candida : 80 % des infections fongiques Candida sp. : 10 % des infections hématogènes Morbi-Mortalité : DMS = + 10 jours Surcoût de $ Mortalité élevée : 40 à 60 % Mortalité attribuable : 20-30% Tortorano AM, Int J Antimicrob Agents 2006, 27: Bennett NEJM 2006; 355:

Etude prospective sur 15 mois et 28 hôpitaux 1 HC + Patient non neutropénique TT précoce < 48 h après 1ere HC Candida albicans 60% Mortalité de 56% et Mortalité attribuable de 21,7% Nolla-Salas Intensive Care Med 1997;23:23-30 FACTEURS PRONOSTIQUES

Analyse univariée : APACHE 2 à j1 de la candidémie Jours après le début de la candidémie Probabilité de survie FACTEURS PRONOSTIQUES

Traitement précoce 22% de DC vs 60 % (p=0,06) J60 Non significatif :  Corticoides  Pathologie tumorale maligne  Type de candida Mutivariée : Aucun paramètre FACTEURS PRONOSTIQUES

Etude prospective multicentrique sur 30 mois 34 hôpitaux Hôpitaux généraux et universitaires 2 études en parallèle  Etude descriptive  Etude comparative antifungique Pappas CID 2003; 37: FACTEURS PRONOSTIQUES

Objectifs :  Description de l’épidémiologie  Facteurs pronostiques  Y a t il des différences entre les patients inclus dans des protocoles et les autres ? FACTEURS PRONOSTIQUES

1447 patients inclus dans la descriptive 146 patients dans l’essai thérapeutique C. albicans 46 % C. glabrata 20 % C. parapsilosis 14 % FACTEURS PRONOSTIQUES

%EnfantsAdultes Mortalité2341 C albicans2947 C glabrata1343 C parapsilosis1524 C tropicalis1848 C parapsilosis Mortalité FACTEURS PRONOSTIQUES

Patients inclus dans les études moins graves que la cohorte APACHE 2 : 15 vs 18 Analyse Multivariée : Enfant :  Neutropénie 54,6 vs 20,4 %  Intubation 28 vs 11,6 % FACTEURS PRONOSTIQUES

Adultes : APACHE 2 > 1862,1 vs 26,1 % Cancer50,1 vs 40,2 % Sexe masculin45,6 vs 39,8 % Corticothérapie56,3 vs 37,7 % KT Artériel55,1 vs 36,5 % FACTEURS PRONOSTIQUES

Etude prospective sur 24 mois et 14 hôpitaux 1 HC + Mortalité précoce 3 à 7 j Antifongique adéquat dans les 5 premiers jours Etude de la sensibilité par L’EUCAST Almirante J Clin Microbiol 2005; 43: FACTEURS PRONOSTIQUES

345 candidémies avec 351 candida : C albicans 51 %, C parapsilosis 23 % C tropicalis 10 %, C glabrata 8%, C krusei 4 % Neutropénie 11% Colonisation candida précédant 33% Antifongique préalable 17 % KT Central 89 % FACTEURS PRONOSTIQUES

Faible résistance au Fluconazole  C. albicans  C. parapsilosis  C. tropicalis Candida glabrata : 5 % de résistance 16 % CMI entre 16 et 32 microg/mL FACTEURS PRONOSTIQUES

Mortalité Précoce 22 % : C. albicans 24 % C. parapsilosis 6 % C. tropicalis 33 % C. glabrata 31% C. krusei 17 % Mortalité 44 % : C. albicans 47 % C. parapsilosis 28 % C. tropicalis 59 % C. glabrata 50 % C. krusei 46 % FACTEURS PRONOSTIQUES

Mortalité Précoce :  Traitement par antifongique : OR 0,05 [0,01-0,2]  Retrait du KT : OR 0,3 [0,1-0,9]  Cancer Hématologique : OR 3,5 [1,1-10,4] FACTEURS PRONOSTIQUES

Mortalité tardive :  Traitement antifongique adéquat > j5 avec retrait du cathéter central : OR 0,2 [0,08-0,8]  VM : OR 7,5 [2,6-21,1] FACTEURS PRONOSTIQUES

FACTEURS PRONOSTIQUES Patients avec cancer Age > 60 ans OR 1,74 [1,03-2,93] SAPS > 10 APACHE 2 > 20 ou APACHE 3 > 49 : OR 1,05 [1,04-1,07] Corticothérapie : OR 3,90 [1,7-8,8] Survenue/persistance d’une neutropénie : OR 13 [5,9-28] Prophylaxie antifongique : OR 0,58 [0,41-0,82] Anaissie Am J Med 1998; 104: Viscoli Clin Infect Dis 1999; 28:

Etat de choc : OR 4,93 [2,47-9,84] Retrait du cathéter central :  Augmentation de la morbidité avec persistance des hémocultures positives : 2,5 j vs 5 j  Mais divergentes sur la mortalité Uzun Ann Oncol 2000; 11: FACTEURS PRONOSTIQUES Patients avec cancer

FACTEURS PRONOSTIQUES Patients médicaux/chirurgicaux Etude rétrospective sur 10 ans 51 patients inclus : 20 Médicaux et 31 chirurgicaux Retrait précoce du KTC : 24ères H après hémoc + Charles Intensive Care Med 2003; 29: Caractéristiques identiques à l’admission Prise en charge de la candidémie identique :  délai de TT  retrait précoce du KT  choix de l’antifongique

Candida albicans 55% Différence : corticoïdes 50% Méd et 19,3 % Chir Colonisation 0,74 Méd et 0,45 Chir 8 patients 15,7% DCD avant traitement Mortalité 60,8% : 80,5 % M et 45,2 % C FACTEURS PRONOSTIQUES Patients médicaux/chirurgicaux

Retrait précoce du KTC : absence de différence Chirurgie : 0,25 [0,07-0,53] Traitement antifongique: 0,11 [0,03-0,25] Neutropénie : 9,97 [2,20-45,21] FACTEURS PRONOSTIQUES Patients médicaux/chirurgicaux

FACTEURS PRONOSTIQUES Site de colonisation 182 réanimations chirurgicales Colonisation :  Urine  Oropharynx  Aspiration trachéale et gastrique  Rectum ou colostomie 2 f/semaine Magill Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 55:

But : le site de colonisation = F. pronostique ? 2734 patients prélevés 182 patients inclus (7%) 9 candidose invasives (5%) 173 colonisations sans infection (95 %):  C albicans 85 % C glabrata 17 %  C tropicalis 12 % C parapsilosis 1% FACTEURS PRONOSTIQUES Site de colonisation

Facteur prédictif de CI  Positivité des urines et/ou Aspiration trachéale 1er prélèvement positif : Se 89 % Spe 56 % Prélèvement positif : Se 100 % Spe 43% Facteur pronostique  Candidurie OR 2,86 [ 1,05-7,74]  Colonisation digestive : OR 4,33 [1,42-13,21] FACTEURS PRONOSTIQUES Site de colonisation

Etude rétrospective sur 292 candidémies Facteurs pronostiques Antifongique adéquate  Traitement dans les 48 h Hémocultures  Candida défini comme sensible par antifongigramme CMI par CLSI  Traitement antifongique au moins égale à 5 jours Tumbarello J Clin Microbiol 2007; 45: FACTEURS PRONOSTIQUES BIOFILM

Capacité de formation du biofilm FACTEURS PRONOSTIQUES BIOFILM

152 pts décédés (52,3 %) à J30 APACHE III : OR 1,03 [1,01-1,15] Antifongique inadapté : OR 2,35 [1,09-5,10] Formation de biofilm : OR 2,33 [1,26-4,30] Mortalité différente dans les mêmes espèces de candida suivant la formation d’un biofilm FACTEURS PRONOSTIQUES BIOFILM

n (%) Pts décédés Biofilm + Pts décédés Biofilm - OR [IC95%] C albicans32 (84,2)65 (50) 3,90 [1,72-8,83] C parapsilosis10 (71,4)14 (28) 4,16 [1,46-11,82] C glabrata4 (66,6)11 (55) 1,46 [0,32-6,62] FACTEURS PRONOSTIQUES BIOFILM

Etude prospective candidémies Mortalité globale 61 % vs 12 % Mortalité attribuable de 49 % Wey Arch Intern Med 1988; 142: Gudlaugsson CID 2003; 37: FACTEURS PRONOSTIQUES Amélioration du pronostic ces dernières années ? Comparative sur 2 périodes : vs

n = 88n = %49% (IC 95: 26-49%)(IC 95: 38-60%) FACTEURS PRONOSTIQUES Amélioration du pronostic ces dernières années ?

Age Gravité du patient Neutropénie Diagnostic précoce Antifongique inadéquat Retrait du Cathéter/formation de biofilm FACTEURS PRONOSTIQUES Comment améliorer le pronostic ?

Neutropénie Antifongique inadéquat Cathéter/formation de biofilm Age Gravité du patient Diagnostic précoce FACTEURS PRONOSTIQUES

Antigène : 1-3 Béta-D-glucane Index de colonisation Hémocultures fongiques FACTEURS PRONOSTIQUES Précocité du Diagnostic

Hémoculture : 50 % Isolator - Bactec Mycosis* : 70 % Fricker-Hidalgo H, Chazot. Clin Microbiol Infect Dis 1998, 17: Délai de positivité Hémocultures Standards 56 à 79 h Bactec Mycosis* : 14 à 29 h FACTEURS PRONOSTIQUES Précocité du Diagnostic

FACTEURS PRONOSTIQUES Conclusions Amélioration de la tolérance des antifongiques Amélioration de l’efficacité Pharmacodynamie Action sur le biofilm Spectre large (désescalade)