Diaporama de synthèse de l’European Cancer Congress (ECC) 2015 Sous l’égide de La Revue de Presse d’Oncologie et Hématologie Clinique online (RPOC online) Avec le soutien institutionnel de Rédacteurs en Chef : X. DURAND, M. GROSS-GOUPIL Rédacteurs : D. BORCHIELLINI, P. SARGOS, Y.-A. VANO Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent pas être mise en pratique. La Publication de ce contenu est effectuée sous la seule responsabilité de l’Editeur et du Comité de Rédaction de la Revue. Édité par

Cancer du rein à cellules claires métastatique

Essai de phase III CheckMate 025 : nivolumab vs évérolimus en 2ème ligne P. Sharma. CheckMate 025: a randomized, open-label, phase III study of nivolumab (NIVO) versus everolimus (EVE) in advanced renal cell carcinoma (RCC). Abst LBA3, ECC 2015.

Schéma de l’étude de phase III CheckMate 025 CCR métastatique Facteurs de stratification Région Facteurs de risque MSKCC Nombre de traitements antérieurs par anti-angiogéniques Nivolumab 3 mg/kg IV toutes les 2 semaines N = 410 Randomisation 1:1 Evérolimus 10 mg PO 1 fois par jour N = 411 Patients traités jusqu’à progression ou jusqu’à la survenue d’une toxicité intolérable Traitements après la progression permis si l’agent est bien toléré et s’il existe un bénéfice clinique

Probabilité de survie globale Survie globale (SG) SG médiane Mois (IC 95 %) Nb de patients Nb de décès Nivolumab Evérolimus 410 411 25,0 (21,8-NE) 19,6 (17,6-23,1) 183 215 1,0 Hazard ratio : 0,73 (IC 98,5% : 0,57-0,93) ; p = 0,002 0,8 0,6 Probabilité de survie globale Nivolumab 0,4 Evérolimus 0,2 0,0 410 411 3 389 366 6 359 324 9 337 287 12 305 265 15 275 241 18 213 187 21 139 115 24 73 61 27 29 20 30 3 2 33 Mois Nb à risque Nivolumab Evérolimus

Survie globale (SG) selon l’expression de PD-L1 PD-L1 < 1 % (76 % de la population) SG médiane, mois (IC 95 %) Nivolumab 27,4 (21,4-NE) Evérolimus 21,2 (17,7-26,2) HR (IC 95 %) : 0,77 (0,60-0,97) PD-L1 ≥ 1 % (24 % de la population) SG médiane, mois (IC 95 %) Nivolumab 21,8 (16,5-28,1) Evérolimus 18,8 (11,9-19,9) HR (IC 95 %) : 0,79 (0,53-1,17) 1,0 1,0 0,8 0,8 Nivolumab Nivolumab 0,6 0,6 Probabilité de survie globale Probabilité de survie globale Evérolimus 0,4 Evérolimus 0,4 0,2 0,2 0,0 0,0 94 87 3 86 77 6 79 68 9 73 59 12 66 52 15 58 47 18 45 40 21 31 19 24 18 9 27 4 30 1 33 276 299 3 265 267 6 245 238 9 233 214 12 210 200 15 189 182 18 145 137 21 94 92 24 48 51 27 22 16 30 2 1 33 Mois Nb à risque Nivolumab Evérolimus Mois

Survie sans progression (SSP) Médiane SSP, mois (IC 95 %) Nivolumab 4,6 (3,7-5,4) Evérolimus 4,4 (3,7-5,5) HR (IC 95 %) : 0,88 (0,75-1,03) ; p = 0,1135 1,0 0,8 0,6 Probabilité de survie sans progression 0,4 Nivolumab 0,2 Evérolimus 0,0 410 411 3 230 227 6 145 129 9 116 97 12 81 61 15 66 47 18 48 25 21 29 16 24 11 3 27 4 30 Mois Nb à risque Nivolumab Evérolimus

Essai de phase III METEOR : cabozantinib vs évérolimus en 2ème ligne T. Chouieri. Cabozantinib versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Results of the randomized phase 3 METEOR trial. Abst LBA4, ECC 2015.

Design de l’étude de phase III METEOR 1 RCC avancé (N = 650) Adénocarcinome rénal à cellules claires Maladie mesurable Progression antérieure sous ITK VEGRF pendant les 6 mois précédant le recrutement des patients Pas de limite du nombre de traitements antérieurs Anticorps ciblant PD-1/PD-L1 autorisés Métastases cérébrales autorisées si traitées Cabozantinib 60 mg oral/J N = 187 Evaluation tumorale par RECIST 1.1 toutes les 8 semaines Traitement jusqu’à perte du bénéfice clinique ou toxicité inacceptable Randomisation 1:1 Pas de cross-over autorisé Evérolimus 10 mg oral/J N = 188 Stratification : Groupes de risque MSKCC : favorable, intermédiaire, faible Nombre d’ITK-VEGFR antérieur : 1, 2 ou plus 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 2765-72.

Survie sans progression (SSP) SSP médiane Mois (IC 95 %) Nb d’événements 100 Cabozantinib (N = 187) Evérolimus (N = 188) 7,4 (5,6-9,1) 3,8 (3,7-5,4) 121 126 80 60 Hazard ratio : 0,58 (IC 95 % : 0,45-0,75 ; p < 0,001) SSP (%) 40 20 187 188 3 152 99 6 92 46 9 68 29 12 20 10 15 6 2 18 2 Nb à risque Cabozantinib Evérolimus Mois

Analyse de la SSP post-hoc (sous-groupe) : Sunitib comme seul ITK VEGFR antérieur SSP médiane Mois (IC 95 %) Nb d’événements 100 Cabozantinib (N = 76) Evérolimus (N = 77) 9,1 (5,6-11,2) 3,7 (1,9-4,2) 45 58 80 Hazard ratio : 0,41 (IC 95 % : 0,28-0,61) 60 SSP (%) 40 20 76 77 3 63 36 6 41 15 Mois 9 32 11 12 8 3 15 2 Nb à risque Cabozantinib Evérolimus

Conclusion Nivolumab : Cabozantinib : Mise en évidence pour la 1ère fois d’un allongement de la survie globale (SG) en 2ème ligne de traitement du cancer du rein à cellules claires après anti-angiogéniques Absence de bénéfice en survie sans progression (SSP) : Complexité de cette classe d’agent au mécanisme d’action très particulier ; Difficultés d’évaluation du bénéfice clinique ; Logique des essais d’ores et déjà en cours en 1ère ligne (combinaison nivolumab et ipilimumab versus standard de traitement par sunitinib). Cabozantinib : Retard de la progression comparativement au standard ; Suivi trop court avec tendance sur la SG.

Axitinib en 2ème et 3ème ligne du cancer du rein à cellules claires métastatique A. Guida. Efficacy and safety of axitinib as third line therapy in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Retrospective analysis. Abst 2626, ECC 2015. C. Canipari. Axitinib in second and further line for metastatic renal cell carcinoma (RCC): Real world data from 2 teaching hospitals in Birmingham, UK. Abst 2600, ECC 2015.

Etude rétrospective IGR : Axitinib en 3ème ligne de traitement 29 patients traités à l’institut Gustave Roussy, 55 ans d’âge médian 55 % de pronostic intermédiaire au diagnostic Traitements antérieurement reçus : 69 % des cas du sunitinib en 1ère ligne ; En seconde ligne : 59 % de l’évérolimus ; 21 % du nivolumab ; 21 % un anti-angiogénique. Traitement par axitinib : 5 mg x 2/jour avec augmentation par palier à 7 mg x 2/jour et 10 g mg x 2/jour en fonction de la tolérance IGR : Institut Gustave Roussy

Résultats d’efficacité et de tolérance : axitinib en 3ème ligne Survie sans progression de 8,1 mois (5,7-10,6), Taux de réponse objective de 24 % Tolérance : 5 mg X 2/J 7 mg X 2/J 10 mg X 2/J n patients n = 29 n = 14 n = 5 Grade 1, n (%) 9 (31) 6 (21) - Grade 2, n (%) 11 (38) 5 (17) 2 (7) Grade 3, n (%) 1 (3) Grade 4, n (%) 1 (3

Registre Anglais 52 patients traités en 2ème ligne et + par axitinib. Axitinib en seconde ligne (71,2 %), 22 patients après sunitinib et 15 après pazopanib. Survie globale (SG) médiane de 13,1 mois (IC 95 % : 9,5-16,7) et sans progression (SSP) de 5,7 mois (IC 95 % : 2,3-9,1). Environ 1/3 des patients traités en 3ème ligne et + SG médiane de 22 mois (IC 95 % : 4,8–35,6) et SSP médiane de 7,6 mois (IC 95 % : 0–18,4). Taux de réponses partielles de 25 %, pour moitié en 2ème et 3ème lignes.

Conclusion Malgré le faible recours à la titration et les grandes variations interindividuelles d’exposition à l’axitinib, son efficacité dans la vraie vie, à la dose fixe d’instauration apparaît néanmoins maintenue. Axitinib confirme son efficacité dans la vraie vie.

Influence de l’ampleur et de la rapidité de la réponse aux thérapies ciblées sur la survie dans le RCC métastatique D. Santini. Complete remission (CR) during treatment for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Abst 2603, ECC 2015. V. Grünwald. Early tumor shrinkage (eTS) - a novel endpoint for clinical studies in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Abst 2598, ECC 2015.

Contexte Imperfection des critères RECIST d’évaluation de la réponse tumorale actuellement utilisés : Autres critères (critères Choi, imagerie fonctionnelle) à développer/utiliser1 Patients avec réponse objective : évolution d’autant plus favorable que la réponse est importante (cut-off à 60 % et 30 %) avec médiane de survie plus longue que pour les patients stables et a fortiori encore meilleure que pour celle des patients d’emblée progressifs2. Amplitude de la réponse tumorale (« tumor shrinkage ») = facteur pronostique significatif en analyse univariée mais non retenu dans le modèle multivarié final composé des facteurs pronostiques IMDC, de la masse tumorale et d’un délai < 1 an entre la 1ère et la 2ème ligne de thérapie ciblée3. 1 Bex, et al. Eur Urol 2014 ; 65 : 766-77. 2 Grünwald, et al. Eur Urol 2015 ; 67 : 952-58. 3 Albiges, et al. J Clin Oncol 2012 ; 30 : 482-87. D’après le poster de Santini D, et al. Abst 2603, ECC 2015.

Survie sans maladie (SSM) : analyse rétrospective* Type de réponse : RC SSM (mois) 1,00 Traitements additionnels locorégionaux : 41,9 ITK seuls : 16,5 (p = 0,003) Log-rank test p = 0,039 0,75 Probabilité de survie 0,50 0,25 10 20 30 40 50 60 Temps (mois) N à risque ITK ITK + traitement locorégional 23 40 8 19 10 7 12 20 2 9 30 2 6 40 3 50 60 Temps (mois) *63 patients ayant présenté une réponse complète (RC) après une 1ère ligne par ITK ± autre traitement locorégional, comparativement à un groupe de 179 patients sans RC. D’après le poster de Santini D, et al. Abst 2603, ECC 2015.

Réponse objective en fonction des caractéristiques de la population : analyse rétrospective* Patients Réponse complète Réponse non complète p N (%) 63 179 Âge médian (intervalle) 58 (49-65) 66 (57-87) < 0,001 PS Karnofsky à la 1ère ligne > 90 56 (89) 30 (17) < 90 7 (11) 149 (83) Grade Fuhrman 0,067 G1 9 (14) 25 (14) G2 27 (43) 46 (25) G3 21 (33) 87 (49) G4 6 (10) 21 (12) Sites métastatiques au début de la 1ère ligne de traitement 0,002 Os 66 (37) Ganglions 19 (30) 91 (51) 0,004 Poumon 122 (68) Foie 8 (13) 51 (28) 0,012 Pancréas 7 (4) 0,035 Glandes surrénales 19 (11) 0,433 Rein controlatéral 10 (16) 1 (1) Nombre de sites métastatiques 1 33 (52) 42 (24) > 2 30 (48) 137 (76) MSKCC Risque favorable 40 (63) 27 (15) Risque intermédiaire 23 (37) 140 (78) 0,050 Risque faible 12 (7) -- *63 patients ayant présenté une réponse complète (RC) après une 1ère ligne par TKI ± autre traitement locorégional, comparativement à un groupe de 179 patients sans RC. D’après le poster de Santini D, et al. Abst 2603, ECC 2015.

Survie globale (SG) en fonction de la réduction du volume tumoral : base de données de 4 300 patients traités dans les essais cliniques* 1,0 Médiane SG (mois) Diminution précoce de la taille tumorale : oui (n = 1 992) 28,5 mois Diminution précoce de la taille tumorale : non (n = 2 342) 16,0 mois HR = 0,615 (IC 95 % : 0,558 ; 0,667) p < 0,001 0,9 0,8 0,7 0,6 Survie globale 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Temps (mois) *Base de données Pfizer D’après le poster de Grunwald V, et al. Abst 2598, ECC 2015.

Survie sans progression Survie sans progression (SSP) : base de données de 4 300 patients traités dans les essais cliniques* 1,0 Médiane SSP (mois) Diminution précoce de la taille tumorale : oui (n = 1 992) 10,5 mois Diminution précoce de la taille tumorale : non (n = 2 342) 5,3 mois HR = 0,658 (IC 95 % : 0,580 ; 0,680) p < 0,001 0,9 0,8 0,7 0,6 Survie sans progression 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Temps (mois) *Base de données Pfizer D’après le poster de Grunwald V, et al. Abst 2598, ECC 2015.

Conclusion Réponse aux thérapies ciblées en 1ère ligne de traitement : impact significatif sur la survie globale. L’amplitude (au moins 10 % avant la 1ère imagerie) de la réponse et sa précocité : facteurs significatifs indépendants sur la survie sans rechute et globale.

Cancers urothéliaux métastatiques en 2ème ligne de traitement

Essai randomisé de phase II comparant docétaxel vs docétaxel + ramucirumab versus docétaxel + icrucumab en 2ème ligne de traitement des cancers de la vessie de stades avancés D. Petrylak. Three ­arm phase II randomized trial of docetaxel monotherapy or combined with ramucirumab or icrucumab in second ­line locally advanced or metastatic urothelial carcinoma . Communications orale, Abst 2508, ECC 2015

Docétaxel + Ramucirumab* Docétaxel + Icrucumab** Schéma de l’étude Docétaxel (n = 44) Critères d’inclusion Cancer de la vessie métastatique résistant au cisplatine 1 ou plusieurs lignes d’antiangiogéniques antérieures (stratification) Docétaxel + Ramucirumab* (10 mg/J, J1 = J21) (n = 46) R Docétaxel + Icrucumab** (12 mg/Kg, J1, J8 ; J1 = J21) (n = 49) Critère principal Survie sans progression (SSP) Critères secondaires Taux de réponses objectives Tolérance Pharmacocinétique/pharmacodynamique *immunoglobuline (Ig) de type IgG1 antiVEGF-R2, ** IgG1 antiVEGF-R1 D’après la communication orale de Petrylak D, et al. Abst 2508, ECC 2015.

Survie sans progression (SSP) 1,0 DOC n = 45 RAM + DOC n = 46 ICR + DOC n = 49 0,9 Patients censurés (%) SSP médiane, mois (IC 95 %) P, Test de log rank stratifié HR stratifié (IC 95 %) 5 (11) 2,8 (1,9-3,6) 12 (26) 5,4 (3,1-6,9) 0,0002 0,389 (0,235-0,643) 8 (16) 1,6 (1,4-2,9) 0,5053 0,863 (0,550-1,357) 0,8 0,7 0,6 SSP 0,5 DOC RAM + DOC ICR + DOC 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Mois Nb à risque DOC RAM + DOC ICR + DOC 45 46 49 17 28 16 4 14 9 0 6 6 0 4 4 0 3 4 1 3 1 2 1 1 1 1 1 1 Abréviations : DOC : docétaxel ; RAM : ramucirumab ; ICR : icrucumab D’après la communication orale de Petrylak D, et al. Abst 2508, ECC 2015.

Autres résultats Efficacité : pas de bénéfice de l’icrucumab Tendance à un allongement de la SG (non significative sur ce petit échantillon de patients : 10,4 mois (IC 95 % : 7,0-15,1) dans le bras avec ramucirumab versus 9,2 mois (bras contrôle)) : IC 95 % ; 5,7-11,7, HR = 0,78 p = 0,20 ; Taux de réponse partielle : 22 % versus 9 % pour le docétaxel ; Taux de stabilisation : 54 % versus 49 % pour le docétaxel ; Taux de contrôle de la maladie : 78 % versus 58 %, p = 0,044 en faveur du traitement par docétaxel plus ramucirumab. Tolérance : Ramucirumab : plus simple à manier que les anti-angiogéniques « classiques » avec majoration acceptable de l’incidence des complications thromboemboliques (4 % de grades 3-4 versus 2 % pour le docétaxel) ; Incidence d’épistaxis (tous de grades 1-2) de 43 % sous ramucirumab vs 9 % ; HTA 24 % des patients dans la combinaison (grades 1-2) versus 7 % pour le docétaxel ; Majoration d’incidence de l’asthénie (35 % de grades ≥ 3 versus 13 % pour le docétaxel ; Pas de modification franche de la toxicité hématologique. D’après la communication orale de Petrylak D, et al. Abst 2508, ECC 2015.

Conclusion Pas de bénéfice avec la combinaison docétaxel + icrucumab Amélioration significative de la SSP par ajout du ramucirumab au docétaxel (plus de 2,5 mois) chez des patients lourdement prétraités (réduction du risque de progression de 61 %) Evaluation justifiée de la combinaison ramucirumab + docétaxel dans une étude de phase III

Essai de phase II IMvigor 210 dans les cancers urothéliaux avancés : Atézolizumab J. Rosenberg. Atezolizumab in patients (pts) with locally-advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): Results from a pivotal multicenter phase II study IMvigor 210, Abst LBA21, ECC 2015

Mécanisme d’action de l’atézolizumab PD-1 PD-L1 B7.1 Atézolizumab (anti-PDL-1) B7.1 PD-1 Cellule tumorale Lymphocyte T D’après la communication orale de Rosenberg J, et al. Abst LBA21, ECC 2015.

Schéma de l’étude pivot de phase II : IMvigor 210 Cancers urothéliaux (vessie, voies urinaires pelviennes : urètre ou uretère) avancés ou métastatiques Prédominance histologique : cellules transitionnelles En progression pendant ou après un traitement à base de platine (pas de limitation du nombre de lignes antérieures) Statut des performances ECOG 0-1 Tissu tumoral disponible pour évaluation de PD-L1 Atézolizumab 1 200 mg IV J1, toutes les 3 semaines (jusqu’à absence de bénéfice clinique) N = 311 Evaluation de la réponse toutes les 9 semaines, puis toutes les 12 semaines après 54 semaines. D’après la communication orale de Rosenberg J, et al. Abst LBA21, ECC 2015.

Taux de réponses confirmées Evaluation par revue centralisée indépendante (Critères RECIST v 1.1) Sous-groupe PDL-1 n RC (%) RO (%) IC 95 % p IC2/3 100 8 % 27 % 19-37 < 0,0001 IC1/2/3 208 5 % 18 % 13-24 0,0004 All 311 4 % 15 % 11-20 0,0058 IC1 108 3 % 10 % 5-18 N/Ac IC0 103 1 % 9 % 4-16 Abréviations : RC : réponses complètes ; RO : réponses objectives IC : Expression de PD-L1 analysée à l’inclusion par immunohistochimie (IHC) : IC0 (moins de 1 % de cellules marquées) (33 % des patients), IC1 (1 à 5 % de cellules marquées) (35 %), IC2/3 (plus de 5 % de marquage) (32 %). D’après la communication orale de Rosenberg J, et al. Abst LBA21, ECC 2015.

Survie sans progression (SSP) IC2/3 n = 100 IC0/1 n = 211 Population totale n = 311 SSP médiane, mois (IC 95 %) 2,1 (2,1-4,1) 2,1 (2,0-2,1) 2,1 (2,1-2,1) 100 80 60 SSP (%) 40 20 IC2/3 IC0/1 données censurées 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Mois Nb à risque IC2/3 IC0/1 100 211 92 189 77 133 44 63 42 55 30 33 28 33 10 15 10 13 1 1 D’après la communication orale de Rosenberg J, et al. Abst LBA21, ECC 2015.

Survie globale (SG) ; analyse préliminaire IC2/3 n = 100 IC0/1 n = 211 Population totale n = 311 SG médiane, mois (IC 95 %) NR (7,6-NE) 6,7 (5,7-8,0) 7,9 (6,7-NE) 100 Suivi médian : 7 mois (0-11) 80 60 SG (%) 40 20 IC2/3 IC0/1 données censurées 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois Nb à risque IC2/3 IC0/1 100 211 96 201 92 173 78 143 71 123 64 107 60 90 41 50 22 23 11 10 1 2 Abréviations : NR : non atteinte ; NE : non évaluable. D’après la communication orale de Rosenberg J, et al. Abst LBA21, ECC 2015.

Conclusion Ramucirumab : Atézolizumab : Amélioration significative de la SSP par ajout de ce nouvel agent au Docétaxel (plus de 2,5 mois) chez des patients prétraités (réduction du risque de de progression de 61 %) Atézolizumab : SSP de 2,1 mois dans une population largement prétraitée SG particulièrement intéressante dans la population totale : 7,9 mois, non atteinte pour les patients du groupe IH 2/3 Résultats prometteurs de l’immunothérapie dans ce type tumoral

Cancer de la prostate

Cancer de la prostate métastatique hormonosensible N.D. James. Docetaxel (Doc) +/- zoledronic acid (ZA) for hormone-naïve prostate cancer: First overall survival results from STAMPEDE & treatment effects within subgroups (NCT00268476). Abst LBA19, ECC 2015. C. Vale. What is the current evidence for adding docetaxel or bisphosphonates to androgen deprivation therapy (ADT) in men with hormone sensitive prostate cancer? A systematic review and meta-analyses. Abst LBA20, ECC 2015.

Objectifs de l’essai STAMPEDE STAMPEDE : étude randomisée évolutive au design MAMS innovant (multi-arm, multi- stage)  Plusieurs questions : Apport du docétaxel dans les cancers de la prostate M0 et M1 (multi-stades) hormono-sensibles ; Rôle de l’acide zolédronique (multi-bras). D’après la communication orale de James ND, et al. Abst LBA19, ECC 2015.

Résultats de l’analyse ECC 2015 4 bras considérés (n = 2 962 patients) : Bras A : Standard-of-care (SOC) par suppression androgénique Bras B : SOC + acide zolédronique (AZ) Bras C : SOC + docétaxel  Bras D : SOC + docétaxel + AZ D’après la communication orale de James ND, et al. Abst LBA19, ECC 2015.

Risque de survenue du 1er évènement osseux symptomatique (SSE) Diminution de 40 % du risque de 1er SSE chez les patients traités par docétaxel (HR : 0,60, IC 95 % : 0,48-0,74, p < 0,0001) Aucun bénéfice significatif dans le bras AZ (HR : 0,89, IC 95 % : 0,73-1,07, p = 0,221), même si l’on considère spécifiquement les patients d’emblée métastatiques au niveau osseux D’après la communication orale de James ND, et al. Abst LBA19, ECC 2015.

Méta-analyses de la survie globale des essais CHAARTED, GETUG-15 et STAMPEDE - (M1) Résultats sur une population de 2 993 patients/1 254 décès Essai CHAARTED GETUG15 STAMPEDE (SOC +/- Doc) STAMPEDE (SOC + AZ +/- Doc) Total HR = 0,77 (0,68-0,87), p < 0,0001 -5 1 2 En faveur du SOC + Docétaxel En faveur du SOC Test d’hétérogénéité : Χ² = 4,80 ; df = 3 ; p = 0,187 Gain absolu de survie de 10 % (de 40 à 50 %) à 4 ans D’après la communication orale de Vale C, et al. Abst LBA20, ECC 2015.

Conclusion Essai STAMPEDE : dans le cancer de la prostate métastatique hormonosensible, notamment chez les patients métastatiques d’emblée : Hormonothérapie par suppression androgénique + Docétaxel : Gain relatif de SG de 24 % (HR = 0,76) Diminution de 40 % du risque de 1er SSE (HR = 0,60) Aucun bénéfice de l’acide zolédronique Méta-analyse des essais CHARTEED, GETUG-AFU-15 et STAMPEDE : Gain absolu de survie de 10 % à 4 ans chez les patients métastatiques.

Nouvelles hormonothérapies dans le cancer de la prostate S. Gillessen. Orteronel (Ort) maintenance therapy in patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) and non-progressive disease after first-line docetaxel (Doc) therapy: Results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III trial (SAKK 08/11). Abst 2500, ECC 2015. B. Montgomery. A randomized, open-label, phase 2 study of enzalutamide as neoadjuvant therapy for patients undergoing prostatectomy for localized prostate cancer. Abst 2501, ECC 2015. C.M. Aviles. Clinical outcomes in chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with abiraterone acetate (ABI) stratified by prognosis. Abst 2535, ECC 2015. S. Oudard. Updated results of the FLAC European database of metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with life extending therapies in post-docetaxel (D) setting. Abst 2541, ECC 2015.

Design de l’étude de phase III SAAK08/11 N prévus* = 192 Patients avec cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) traités par aLHRH Non progressifs après 1ère ligne de docétaxel Ortéronel **en maintenance Placebo D’après la communication orale de Gillessen S, et al. Abst 2500, ECC 2015. Randomisation 1:1 * N inclus = 47 en raison d’un arrêt précoce de l’essai ** Sans prednisone

Ortéronel (TAK700) en maintenance Objectif principal atteint : Survie sans événement* médiane de 8,5 mois vs 2,9 mois (p = 0,001) Mais : Faiblesse méthodologique Evolution péjorative du bras contrôle Fin du développement de l’ortéronel *définie comme le délai depuis la randomisation jusqu’au décès ou la survenue d’au moins 2 des évènements suivants (progression radiologique, clinique ou du PSA). D’après la communication orale de Gillessen S, et al. Abst 2500, ECC 2015.

Enzalutamide en néoadjuvant dans le cancer de la prostate localisé et opérable Essai de phase 2 randomisé, non comparatif (n = 48 patients) Bras enzalutamide monothérapie + aLHRH (bras 1, n = 23, dont 77,8 % de haut risque) Bras enzalutamide + dutastéride + aLHRH (bras 2, n = 25, dont 80 % de haut risque) Objectif principal : taux de réponse complète histologique (pCR) Pas de pCR dans le bras 1 versus 8,7 % dans le bras 2 (taux bas mais comparable à ceux des autres études en néoadjuvant) D’après la communication orale de Montgomery B, et al. Abst 2501, ECC 2015.

Patients à haut risque % Sélection d’études en néo-adjuvant dans le cancer de prostate et résultats Etude Traitement n Patients à haut risque % pRC n (%) MRD Ganglions Montgomery B, et al. ECC 2015 : Abstract #2501.   ENZA/ Dut/aLHRH x 24 semaines 23 83 2 (9) 17 (74) 6 (26) ENZA 25 80 9 (36) 1 (4) Taplin ME, et al. J Clin Oncol 2014 ; 32 : 3705-15. Abi/aLHRH 29 73 3 (10) 15 (52) 7 (24) aLHRH x 12 semaines puis Abi/aLHRH 27 75 12 (44) 3 (11) Gleave ME, et al. J Urol 2001 ; 166 : 500-6. aLHRH/Flute x 3 mois 273 Gleason ≥ 8 : 32 PSA > 20 ng/ml : 8 13* (5) N/A 8* (3) x 8 mois 274 Gleason ≥ 8 : 31 PSA > 20 ng/ml : 11 23** (9) 1** (0,4) Chi KN, et al. J Urol 2008 ; 180 : 565-70. aLHRH/anti-RA/ docétaxel 72 Gleason ≥ 8 : 60 T3 : 39 PSA > 20 ng/ml : 29 2*** (3) 4*** (6) * Parmi 247 patients ayant subi une prostatectomie ; ** Parmi 253 patients ayant subi une prostatectomie ; *** Parmi 64 patients ayant subi une prostatectomie. Abréviations : pRC : réponse complète pathologique ; MRD : maladie résiduelle minime ; Enza : enzalutamide ; Flute : flutamide ; Abi : acétate d'abiratérone. D’après la communication orale de Montgomery B, et al. Abst 2501, ECC 2015.

1. Chi, et al. J Clin Oncol 2013 ; 31 (Suppl) : Abstr 5013. Efficacité de l’abiratérone (Abi) en pré-docétaxel en fonction des groupes pronostiques Modèle pronostique développé initialement sur la population des patients inclus dans la COU-AA-3011 Application du modèle à une population de 197 patients CPRCm traités par abiratérone non prétraités par docétaxel (registres rétrospectifs de 6 centres britanniques et canadiens) 3 paramètres cliniques et 3 biologiques = facteurs de risque PS ECOG ≤ 2, métastases hépatiques, délai ≤ 36 mois entre l’initiation de la suppression androgénique et celle de l’Abi Albumine ≤ 40 g/L, Phosphatases alcalines, Lactico-déshydrogénase ≥ limites supérieures de la normale 1. Chi, et al. J Clin Oncol 2013 ; 31 (Suppl) : Abstr 5013. D’après la communication orale d’Aviles C, et al. Abst 2535, ECC 2015.

Résultats d’efficacité abiratérone en pré-docétaxel en fonction des 3 groupes pronostiques Paramètre Bon pronostic (0-1 FR) (n = 65) Pronostic intermédiaire (2-3 FR) (n = 102) Mauvais pronostic (4-6 FR) (n = 30) p Diminution du PSA ≥ 90 %, n (%) ≥ 50 %, n (%) ≥ 30 %, n (%) 12 (18) 37 (57) 42 (65) 9 (8) 37 (36) 47 (46) 1 (3) 12 (40) 16 (53) 0,05 0,03 0,07 Temps médian sous traitement, mois (IC 95 %) 12,2 (8,7-15,6) 6,0 (4,4-7,5) 5,3 (4,0-6,6) < 0,001 Délai médian jusqu’à progression du PSA, mois (IC 95 %) 9,4 (5,0-13,8) 6,5 (4,8-8,2) 5,6 (4,5-6,7) 0,01 Survie globale médiane, mois (IC 95 %) 29,4 (17,8-41,0) 13,8 (11,5-16,0) HR = 2,68 (1,60-4,47 ; p < 0,001) 8,7 (7,8-9,6) HR = 6,53 (3,56-11,95 ; p < 0,001) En analyse multivariée, le statut ECOG, la présence de métastases viscérales (HR = 2,2 ; p = 0,03), les élévations des phosphatases alcalines et de la lactico-déshydrogénase sont confirmées comme étant des facteurs de risque (FR) indépendants et péjoratifs sur la survie globale. D’après la communication orale d’Aviles C, et al. Abst 2535, ECC 2015.

Survie globale dans les 3 groupes pronostiques 100 Bon pronostic Pronostic Intermédiaire Mauvais pronostic Survie globale (%) 50 20 40 60 80 Survie (mois) D’après la communication orale d’Aviles C, et al. Abst 2535, ECC 2015.

Registre FLAC (n = 387*) : Facteurs influençant la SG en analyse multivariée Variable HR (IC 95 %) p Patients M1 au diagnostic 42,2% Os seulement Viscéral Os + ganglion lymphatique Ganglion lymphatique seulement Ref 1,75 (1,19-2,57) 1,38 (1,02-1,87) 0,50 (0,25-0,99) 0,001 PSA (log10) 1,41 (1,18-1,68) < 0,001 Intention curative antérieure Non Oui 0,70 (0,53-0,93) 0,014 Nombre de traitements actifs DOC > CABA seulement DOC > CABA > ART DOC > ART > CABA 0,44 (0,30-0,65) 0,59 (0,44-0,80) * Inclus dans 4 pays participants : France, Grèce, Espagne, Turquie; 42,2% avec stade M1 au diagnostic D’après le poster d’Oudard S, et al. Abst 2541, ECC 2015.

Registre Européen FLAC (387 patients traités par cabazitaxel, abiraterone et/ou enzalutamide en post-docétaxel) Caractéristiques avant la thérapie post-D DOC > CABA (n = 201) DOC > ART > CABA (n = 114) DOC > CABA > ART (n = 72) Age médian (années) 69,0 68,0 Gleason 8-10 (%) 54,0 51,9 54,4 Durée de réponse à la 1ère DA ≤ 12 mois (%) 34,8 26,3 26,4 ECOG 2 ou plus (%) 16,7 9,3 18,6 Douleur (%) 66,1 41,7 62,5 Hb (médiane, g/dL) 11,7 12,6 ALP (médiane, UI/mL) 141 114 185 PSA (médian, ng/mL) 94 77 107 DA : privation androgénique ; Hb : hémoglobine ;ALP: phosphatases alcalines; DOC : docétaxel ; ART : agent ciblant le récepteur aux androgènes ; CABA : cabazitaxel D’après le poster d’Oudard S, et al. Abst 2541, ECC 2015.

Registre FLAC : Survie globale en fonction de la séquence reçue en post-Docétaxel Survie globale calculée depuis le 1er cycle de D selon la séquence thérapeutique Survie globale calculée à partir du cycle 1 de la 1ère ligne post-D selon la séquence thérapeutique 1,0 1,0 0,9 0,9 0,8 Médiane 48,2 mois 0,8 0,7 0,7 Médiane 21,7 mois Médiane 38,9 mois 0,6 0,6 Probabilité 0,5 Médiane 30,1 mois Probabilité 0,5 0,4 0,4 Médiane 23,5 mois 0,3 0,3 Médiane 12,5 mois 0,2 0,2 0,1 0,1 0,0 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Temps (mois) Temps (mois) DOC > ART > CABA (n = 112) DOC > CABA > ART (n = 70) DOC > CABA seulement (n = 201) DOC : docétaxel ; ART : agent ciblant le récepteur aux androgènes ; CABA : cabazitaxel D’après le poster d’Oudard S, et al. Abst 2541, ECC 2015.

Conclusion Ortéronel : arrêt du développement de cet agent. Le bénéfice du concept de traitement de maintenance n’est pas démontré. Enzalutamide : faible taux (8,7 %) de pRC en néoadjuvant en association avec le dutastéride + aLHRH. Aucune pRC pour le bras enzalutamide en monothérapie. Abiratérone : validation du modèle pronostique de Chi sur une population chimio-naïve. Abiratérone montre une activité anti-tumorale dans les 3 groupes pronostiques. Registre FLAC en post-Docétaxel : 3 lignes de traitement (DOC-CABA-ART ou DOC-ART-CABA) = survie plus longue que 2 lignes de traitement (DOC-CABA). DOC : docétaxel ; ART : agent ciblant le récepteur aux androgènes ; CABA : cabazitaxel

Essai CHHiP : radiothérapie conventionnelle versus hypofractionnée Dearnaley D. 5-year outcomes of a phase III randomised trial of conventional or hypofractionated high dose intensity modulated radiotherapy for prostate cancer (CRUK/06/016): report from the CHHiP Trial Investigators Group. Abst LBA8, ECC 2015.

Schéma de l’étude de phase III CHHiP Standard : RT conventionnelle* 74 Gy en 37 fractions (n = 1 065) N = 3 216 patients Cancers de la prostate localisés (T1b-T3a, N0, MO) PSA< 30 ng/mL Risque d’invasion des vésicules séminales inférieur à 30% RT hypo-fractionnée* 60 Gy en 20 fractions (n = 1 074) R RT hypo-fractionnée* 57 Gy en 19 fractions (n = 1 077) Critère principal Survie sans rechute (SSR) biologique ou clinique Critères secondaires Toxicité aigüe et tardive Qualité de vie globale Survie globale et spécifique * 3 à 6 mois d’hormonothérapie autorisée ; RT : radiothérapie D’après la communication orale de Dearnaley D, et al. Abst LBA8, ECC2015

Survie sans rechute à 5 ans dans les 3 bras (essai de non-infériorité) 100 80 74 Gy 60 Gy 60 Probabilité de non survenue d’évènement (%) 57 Gy 40 20 HR60 = 0,83 ; IC 90 % : 0,68-1,02 HR57 = 1,19 ; IC 90 % : 0,99-1,44 1 2 3 4 5 6 7 Temps (années depuis la randomisation) Nb à risque (Evènements) 74 Gy 60 Gy 57 Gy 1 065 1 074 1 077 (4) (5) (6) 1 036 1 041 1 043 (24) (15) (30) 990 1 010 1 003 (39) (23) (35) 925 964 943 (24) (28) (31) 794 815 797 (20) (18) (31) 494 532 491 (11) (10) (9) 284 280 262 (4) (10) (12) 167 176 152 D’après la communication orale de Dearnaley D, et al. Abst LBA8, ECC2015

Résultats selon les groupes (analyse en intention de traiter) Rechute biologique ou du cancer de la prostate 74 Gy/37 f (n = 1 065) 60 Gy/30 f (n = 1 074) 57 Gy/19 f (n = 1 077) Nombre d’événements 138 119 164 Incidence à 5 ans des rechutes (IC 95 %) 11,7 (9,8-14,0) 9,5 (7,8-11,6) 14,2 (12,1-16,7) Taux à 5 ans de survie sans rechute (IC 95 %) 88,3 (86,0-90,2) 90,5 (88,4-92,2) 85,8 (83,3-87,9) HR (IC 90 %) 0,83 (0,68-1,02) 1,19 (0,99-1,44) Pr HR < 1,208 p = 0,003 p = 0,91 P test de Log rank p = 0,14 p = 0,13 Différence absolue à 5 ans (IC 90 %) 1,86 (-0,26-3,62) -2,10 (-4,74-0,16) Différence absolue à 5 ans (IC 90 %) -3,84 (-6,52--1,58) D’après la communication orale de Dearnaley D, et al. Abst LBA8, ECC2015

Tolérance dans l’étude CHHiP Toxicités digestives et urinaires aigües évaluées selon l’échelle du RTOG peu fréquentes (moins de 5 % de toxicités de grade 3 à 3 mois) sans différence significative entre les schémas d’irradiation. Toxicités tardives digestives et urinaires de grades ≥ 2 dans moins de 15 % des cas, sans différence significative entre les schémas. A 5 ans, dysfonction érectile de grades 3-4 chez la moitié des patients. Qualité de vie superposable dans tous les groupes. D’après la communication orale de Dearnaley D, et al. Abst LBA8, ECC2015

Conclusion Radiothérapie de 60 Gy en fractions de 3 Grays non-inférieure au traitement standard, en termes de contrôle carcinologique (suivi médian de 5 ans) Aucune différence en termes de tolérance Sur le plan médico-économique : Durée des traitements de radiothérapie prostatique réduite de 50 % avec hypo-fractionnement (passant de 8 à 4 semaines) Pour le Pr David Dearnaley : « l’hypo-fractionnement modéré = nouveau standard… » D’après la communication orale de Dearnaley D, et al. Abst LBA8, ECC2015