Ethique et SHD L. Faivre Dijon, 14 Février 2014, DU Bioinformatique

Apport dans le domaines des anomalies du développement

SHD : Une révolution technologique  Baisse du coût de séquençage et du temps requis  Répondre aux questions éthiques adaptées à notre population en parallèle de la mise en place

Questions posées 1) Quelle information va-t-on délivrer aux patients  que ce qui est clairement validé scientifiquement ?  tout, y compris nos doutes, nos limites ?  Questions des données incidentales Sur le plan éthique, il y a ici une mise en tension entre le droit de savoir du patient et le devoir du médecin de ne pas nuire au patient

Questions posées 2) Concernant la nature même du résultat :  Comment préparer au mieux les familles à ces résultats  Comment le patient peut-il se saisir de ces informations géniques ? que ce qui est clairement validé scientifiquement ?  Comment peut-on leur expliquer au mieux ces résultats (supports, protocole….)?  Quels peuvent être les freins à la compréhension du point de vue des patients/familles ?  Impact sur le dispositif d’annonce… Dépôt d’un projet à l’appel d’offre SHS et maladies rares

Questions posées 3) Concernant la propriété des données:  Remise d’un document ne mentionnant que les résultats clairement pathogènes?  Mention des résultats en zone grise?  Remise d’un tableau plus exhaustif de résultat?  Remise d’un CD?

Quoi rendre?

SHD: Applications / Difficultés  Situation 1: Une mutation clairement pathogène est mise en évidence -> Confirmation par une autre technique et rendu des résultats à la famille

SHD: Applications / Difficultés  Situation 2: Une variation potentiellement pathogène est mise en évidence -> Comment gérer cette information?

SHD: Applications / Difficultés  Situation 3: Des variations dont la pathogénécité n’est pas connue sont mises en évidence -> Ne pas transmettre l’information?

Exemple de difficultés d’interprétation  ♀ 8 ans  Bilan RPM avec anomalies des extrémités et des vertèbres cervicales  Grossesse ♂ en cours  Demande de CGH-array en urgence  Délétion de l’exon 49 de la dystrophine Del +/-

Exemple de difficultés d’interprétation  Mutation décrite dans une seule famille avec DMB  Enquête familiale :  Mère conductrice : risque pour la grossesse de ½  Dépistage des apparentés = +/- test présymptomatique chez les hommes Del +/- Conclusion : probable CNV non pathogène, pas de DPN réalisé Del +/- Del + 39 ans Asymptomatique CPK 140 UI/L Echo cœur N Del + 60 ans Asymptomatique CPK ? UI/L

Les données incidentales

Les IF en général (S Wolf J Law Med Ethics 2008)

Les recommandations de l’ACMG

Constitutional mutations found in the genes on the minimum list (see Table) should be reported by the laboratory, regardless of the indication for which the clinical sequencing was ordered. a. Additional genes may be analyzed for incidental (secondary) variants, as deemed appropriate by the laboratory. b. Incidental (secondary) variants should be reported regardless of the age of the patient. c. Incidental (secondary) variants should be reported for any clinical sequencing conducted on a constitutional (but not tumor) tissue. This includes the normal sample of a tumor-normal sequenced dyad and unaffected members of a family trio.

Les réactions

Interrogations de professionnels

Expériences données incidentales

N=454

Quid de la legislation présymptomatique mineur? Green et al., Genet Med 2012

Expériences de données incidentales Biesecker, Am J Hum Genet 2013

Et les européens?  Font la différence entre unsolicitated et incidental findings  Parallèle avec la notion de test diagnostic et de screening  Mais insistent sur le fait que les bénéfices de ce test sont supérieurs aux inconvénients des ‘unsolicitated findings’  Les scénarios doivent être discutés avec les parents, avec le droit de ne pas savoir  Besoin de partage d’expériences

Et les patients?

Données incidentales 56 gènes ACMG / 260 exomes DIJ GènePathogènePossiblement pathogène BRCA11 MSH61 MYBPC31 GLA1

Quelques avis  ‘Geneticists should expect that almost every patient will want incidental findings analysis’ (Biesecker, AJMG 2014)  ‘Our analysis indicates that there is no obligation to look for incidental findings today, but during the ongoing translation of genomic analysis from research to clinical care, this obligation may arise’ (Gliwa, Am J Bioeth 2013)  ‘Returning genetic IF without patient consent violate basic rights’ (Wolf, Science 2013)

Le consentement ‘éclairé’

Quelques avis  Opt-out for unsoliciated findings: needed but complex  Learning phase: need for more experience  Need for an abvisory board for unsolicitated findings?  Context-dependant decision-making  Complexity of information provision  Divison of responsability between clinical geneticist and lab

Quelques avis  Opt-out for unsoliciated findings: needed but complex

Quelques avis  Need for an abvisory board for unsolicitated findings?  Complexity of information provision

SEQUAPRE Préférences et représentations face aux technologies de séquençage à haut débit pour la pratique de la génétique médicale. Le cas des anomalies du développement Un Projet TRANSLAD

2 phases du projet  1/ Étude quantitative dans le but de révéler les préférences des patients/familles vis-à-vis de la technique du SHD  en amont de sa réalisation  proposée à tous les patients susceptibles d’être candidats à une technologie de SHD des CR de Dijon et de Lyon sur une période d’un an (n=500)  par auto-questionnaires élaborés par l’équipe pluridisciplinaire  en utilisant la méthode des choix discrets pour révéler les préférences individuelles (méthode innovante en économie de la santé, proposant au travers d’un questionnaire, différents scénarios hypothétiques de prise en charge des patients et de leur famille en amont de la réalisation d’un test d’exome).  permettra de définir les éléments de l’annonce et l’accompagnement qui ont le plus de valeur pour les patients/familles  2/ Étude qualitative en aval

2 phases du projet  1/ Étude quantitative (n=500)  2/ Étude qualitative en aval (n=30)  Permettant de comprendre les représentations liées à l’utilisation de cette nouvelle technique de SHD à visée diagnostique  A partir d’entretiens menés auprès des familles ayant bénéficié de cette technologie et des médecins généticiens les accompagnant dans cette démarche.  Entretiens réalisés avec les parents ayant bénéficié d’une analyse d’exome pour leur enfant (10 situations pour lesquelles un diagnostic est posé suite à l’examen ; 10 situations pour lesquelles une anomalie est détectée mais de pathogénicité inconnue; 10 situations pour lesquelles aucun élément nouveau n’est mis en évidence),  Selon les principes de la théorie ancrée édictés par Glaser et Strauss et avec une analyse thématique et conceptuelle des entrevues audio-enregistrées.  Les questionnaires et trame d’entretien seront réalisés par l’équipe pluridisciplinaire, comprenant des associations de malades.  Cette phase permettra d’évaluer l’impact des modalités d'information et d’annonce des résultats, avec analyse des attentes et des réactions.

Lignes directives des entretiens généticiens  Attentes du médecin par rapport à ces nouveaux outils diagnostiques  Anticipation de difficultés particulières/ situations nouvelles pour le médecin généticien annonceur  Impact sur le dispositif de la consultation et en matière de contenu de l’annonce  Identification des difficultés de compréhension des parents  Avis sur la transmission de l’information délivrée: Uniquement les résultats certains ? Uniquement les résultats en lien avec la pathologie ? Variant de significativité inconnue ? Transmission des données incidentales ? Mise à disposition de l’ensemble des données sur CD pour réanalyse à l’avenir ?  Nécessité d’une consultation dédiée à la préparation au SHD d’exome pour anticiper ces points ou mise en place d’une note d’information et un consentement donnant le choix au patient sur l’étendue du rendu des résultats ?

Lignes directives des entretiens parents  Analyse de l’attente actuelle des parents vis-à-vis de la nouvelle technologie  Les explications fournies lors de la consultation sur les nouvelles technologies leur ont-elles semblées claires et satisfaisantes ?  Attente vis-à-vis de l’information délivrée : Uniquement les résultats certains ? Uniquement les résultats en lien avec la pathologie ? Variant de significativité inconnue ? Transmission des données incidentales ? Mise à disposition de l’ensemble des données sur CD pour réanalyse à l’avenir ?  Attente en termes de modalité d’information : consultation individuelle ? document écrit d’information ? support vidéo ? séances d’éducation en groupe ?

Conséquences attendues  Répercussions en termes :  D’anticipation de l’annonce  De formation des médecins  De création/amélioration de supports adaptés pour les familles  D’aide à la rédaction des consentements à un échelon national  D’anticipation à l’évolution du rôle et de la représentation du généticien, au bouleversement de ses pratiques  De discussion sur la mise en place d’une meilleure organisation des soins, type comité scientifique/éthique pour les situations délicates

Sollicitation des comités d’éthiques des établissements et création d’un comité d’éthique national de seconde intention

Proposition d’un consentement

Proposition de consentement  Je comprends que les gènes connus comme responsables pour la maladie en question pourraient être analysés dans un premier temps. Si les tests initialement prévus n’identifient pas la cause de la maladie, tous les gènes seront ensuite analysés (séquençage de l’exome). On m’informera si ces analyses révèlent des anomalies relatives à la maladie en question.  Je comprends qu’il existe une petite probabilité de faire des découvertes par coïncidence, c’est à dire sans lien avec la maladie en question. Ces découvertes pourraient avoir un impact significatif sur ma santé/la santé de mon enfant/la personne sous ma responsabilité légale. Dans ce cas, ces découvertes seront évaluées par un comité indépendant d’experts. Ce comité, en concertation avec mon médecin, pourrait choisir de m’informer de ces résultats.  Je comprends que les connaissances concernant les maladies génétiques vont probablement s’améliorer à l’avenir, et qu’il est possible que l’on m’informe de nouvelles informations de nouvelles conclusions issues du séquençage de l’exome en rapport avec la maladie génétique présente dans ma famille

Autre proposition  Des informations génétiques sans lien direct avec ma pathologie mais pouvant avoir un impact sur ma santé ou celle de mes enfants peuvent être mises à jour.  J’accepte que mon médecin me tienne informé(e)  Je refuse que mon médecin partage ces informations avec moi  Mais peut on éspérer une comprehension de la part des parents/patients?

Le partage des données