Switch de TDF pour TAF  Etude GS-US

 Schéma étude  Critères de jugement –Principal : proportion de patients maintenant ARN VIH-1 < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot) ; non-infériorité si borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = -12 %, puissance 99 % –Secondaires : modification de la densité minérale osseuse du rachis et de la hanche, modification de la créatinine et du score des symptômes liés à l’EFV à S48 Switch pour E/C/F/TAF Poursuite schéma avec TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US Randomisation 2 : 1 Sans insu VIH+ ≥ 18 ans Sous E/C/F/TDF ou EFV/FTC/TDF ou ATV boosté + FTC/TDF > 96 semaines ARN VIH < 50 c/ml DFGe (Cockroft-Gault) > 50 ml/min n = 477 n = 959 S48 Etude GS-US : switch TDF pour TAF S96 *Randomisation stratifiée sur le traitement à la pré-inclusion

E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF n = 477 Age médian, années4140 Femme11 %10 % Race : blanc / noir / asiatique68 % / 18 % / 6 %66 % / 21 % / 7 % ARN VIH-1 < 50 c/ml98 % CD4/mm 3, médiane DFGe, ml/min, médiane Cockroft-Gault CKD-EPI 105,7 92,8 107,7 93,9 Protéinurie à la bandelette : grade 1 / grade 29 % / < 1 % Arrêt avant S48, n (%) Pour événement indésirable Pour manque d’efficacité Décision de l’investigateur Retrait de consentement Perdu de vue Non-observance Décès 32 (3,3 %) (8,4 %) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US Etude GS-US : switch TDF pour TAF

Résultats virologiques à S48 (ITT, snapshot) E/C/F/TAF (n = 959) Schémas avec TDF (n = 477) 97,2 93,1 % ARN VIH < 50 c/ml Différence (IC 95 %) = 4,1% (1,6 à 6,7) Echec virologique 1* 1,3 n = 10n = 6 1,8 5,7 Pas de données Supériorité de E/C/F/TAF * 1 patient dans le groupe TAF avec échec virologique (S8) a développé une résistance au génotype : M184I/M. Sans changement de traitement, obtention d’une CV indétectable 4 semaines plus tard Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US Etude GS-US : switch TDF pour TAF

ARN VIH-1 < 50 c/ml à S48 selon le schéma antérieur, % Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US E/C/F/TAF Schémas avec TDF Etude GS-US : switch TDF pour TAF p < 0,001p = NSp = 0,02 Critère principal 0,5 à 12,30,9 à 9,2-1,9 à 3,9 1,6 à 6,7 IC 95 % = Tous schémas antérieursEFV/FTC/TDF avant inclusion ATV boosté + FTC/TDF avant inclusion E/C/F/TDF Avant inclusion

Modifications de la densité minérale osseuse entre J0 et S48 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US E/C/F/TAF Schémas avec TDF Différence des moyennes géométriques (IC 95 %) Modification DMO Hanche (n) Modification moyenne T-score depuis J0 0,11- 0,02 0,13 (0,10 – 0,15) ; p < 0,0001 % de modification depuis J01,47 %- 0,34 % 1,81 (1,49 – 2,13) ; p < 0,0001 Augmentation < 3 % de la DMO Augmentation > 3 % 56 % 21 % 38 % 8 % p < 0,0001 Modification DMO rachis (N) Modification moyenne T-score depuis J0 0,17- 0,02 0,19 (0,16 – 0,23) ; p < 0,0001 % de modification depuis J01,56 %- 0,44 % 2,00 (1,55 – 2,45) ; p < 0,0001 Augmentation < 3 % de la DMO Augmentation > 3 % 41 % 33 % 34 % 13 % p < 0,0001 Etude GS-US : switch TDF pour TAF

Modifications de la densité minérale osseuse entre J0 et S48 chez les patients préalablement sous ATV + r + FTC/TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US E/C/F/TAFATV + r + FTC/TDF Modification moyenne DMO hanche (n)4113 Au cours des 144 semaines de traitement antérieur par ATV + r + FTC/TDF - 4,58 % % de modification entre J0 et S48+ 1,35 %- 0,77 % Modification moyenne DMO rachis (n)4216 Au cours des 144 semaines de traitement antérieur par ATV + r + FTC/TDF - 3,1 % % de modification entre J0 et S48+ 2,83 %- 0,74 % Etude GS-US : switch TDF pour TAF

Modification du diagnostic d’ostéopénie/ostéoporose (selon le T-Score) Normal Osteopénie Ostéoporose Différences entre E/C/F/TAF et schémas avec TDF statistiquement significatives (p < 0,001) Mills A. IAS 2015, Abs. TUAB0102; Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US Etude GS-US : switch TDF pour TAF J0S48 E/C/F/TAF n = 912 J0S48 Schémas avec TDF n = 457 % ,8 4,87,2 7, Rachis J0S48 E/C/F/TAF n = 902 J0S48 Schémas avec TDF n = 452 % ,7 1,3 2, Hanche

Modifications créatinine sérique et DFGe entre J0 et S48 Modification médiane des marqueurs de fonction rénale entre J0 et S48 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US E/C/F/TAF EFV/FTC/TDF (pas de boost) Autres schémas avec TDF (boosté) Modification moyenne créatinine,  mol/l - 0,4+ 2,9 + 9,2+ 1,77 DFGe médiane (Cockroft-Gault), ml/min+ 1,2- 3,7 E/C/F/TAFSchémas avec TDF p Excrétion fractionnelle du phosphate+ 0,2+ 0,70,054 Excrétion fractionnelle de l’acide urique- 0,8+ 0,3< 0,001 TmPi/DFG, mg/dl- 0,1 0,63 Etude GS-US : switch TDF pour TAF

Tolérance rénale (modification médiane en % de la protéinurie) RPCU : rapport protéinurie:créatininurie ; RACU : rapport albuminurie:créatininurie ; RBP : retinol-binding protéine ; β-2-m : beta-2 microglobuline Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US Etude GS-US : switch TDF pour TAF Chaque différence entre les 2 groupes de traitement étaient statistiquement significatives (p < 0,001) E/C/F/TAF Schémas avec TDF RBP:Crβ-2-m:CrRPCURACU Protéinurie tubulaire ,9 9,6 -17,9 8,5 -33,4 18,1 -52,3 18,7 -60

Evénements indésirables, n (%) * Attaque de panique ; perte de mémoire, troubles de la parole et perte de motivation ; insuffisance rénale aiguë ; syndrome de Reiter ; nausées, vomissements et céphalées ; tentative de suicide ; gonflement des jambes et troubles de concentration ; dépression ; néphrite interstitielle ** Rêves anormaux ; dépression, insomnie et irritabilité ; dépression, insomnie et cauchemars ; hyperbilirubinémie ; ictère (n = 2) ; troubles de l’attention ; insuffisance rénale ; élévation créatinine (n = 2) ; Syndrome de Fanconi et ictère ; colique néphrétique Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF n = 477 Evénement indésirable lié au traitement21 %16 % Evénement indésirable grade 3-49 %11 % Evénement indésirable grave65 (7 %)35 (7 %) Evénement indésirable grave lié au traitement02 (< 1 %) Arrêt prématuré du traitement de l’étude Pour événement indésirable rénal Pour ictère 9 (1 %) * (3 %) ** 5 (1 Fanconi) 3 (tous sous ATV boosté) Etude GS-US : switch TDF pour TAF

Evénements indésirables les plus fréquents, % Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF n = 477 Infection des voies aériennes supérieures1611 Diarrhée109 Nasopharyngite98 Céphalées74 Toux75 Syphilis56 Insomnie56 Arthralgies65 Bronchite65 Dépression46 Ostéopenie65 Douleurs dorsales55 Nausées53 Sinusite55 Etude GS-US : switch TDF pour TAF

Anomalies biologiques de grade 2-4 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US E/C/F/TAF n = 959 Schémas avec TDF n = 477 Au moins une anomalie25 %31 % Créatine kinase10 % ASAT5 %7 % ALAT5 % Neutropénie4 %3 % Hypophosphatémie2 %3 % Hyperuricémie2 %1 % Phosphatase alcaline< 1 % Leucopénie< 1 % Plaquettes< 1 % Bilirubine totale< 1 %24 % Hémoglobine0< 1 % Créatinine0< 1 % Etude GS-US : switch TDF pour TAF

Lipides à jeun (mg/dl, médiane)  Participants débutant un traitement hypolipidémiant : E/C/F/TAF : 8 % ; schémas avec TDF : 6 % Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US Etude GS-US : switch TDF pour TAF Cholestérol totalLDL-cHDL-cTriglycéridesRapport CT:HDL p < 0,001 p < 0,001 p = 0,003 p < 0,001 p = 0,004 E/C/F/TAF J0 S48 Schémas avec TDF J0 S , ,8 3,

 Conclusion –Le switch des patients avec charge virale indétectable pour un schéma avec TAF (EVG 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et TAF 10 mg) était non inférieur aux 4 schémas avec TDF à S48 –Supériorité virologique par rapport à la poursuite des schémas avec TDF –Switch pour E/C/F/TAF associé à plusieurs bénéfices en termes de tolérance par rapport aux schémas avec TDF : Amélioration de la densité minérale osseuse de la hanche et du rachis Amélioration de la fonction rénale –Diminution de la créatinine sérique chez les patients switchés d’un schéma avec boost –Diminution de la protéinurie à la bandelette, de la protéinurie totale, de l’albuminurie, et des protéines urinaires spécifiques du tubule proximal –Amélioration de la fonction tubulaire proximale (excrétion fractionnelle de l’acide urique et du phosphate, taux maximal de réabsorption du phosphate rapporté au DFG) –Taux légèrement plus élevé des lipides avec TAF que avec les schémas TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US Etude GS-US : switch TDF pour TAF