Concepts de base en génétique des populations UMR Génétique-1 2014-2015 Génomique, génétique formelle et épidémiologique Concepts de base en génétique des populations Audrey Sabbagh

Sélection directionnelle Le sélection directionnelle conduit à la fixation rapide de l’allèle dont la fitness moyenne est la plus importante dans la population.  réduction de la diversité génétique par rapport à un locus neutre. Evolution de la fréquence de l’allèle A1 sous l’effet de la sélection directionnelle f(A1) Dominant 1 - 0,5 - Récessif générations

Exemple de sélection directionnelle (1) : Résistance au virus VIH CCR5 = chimiorécepteur présent sur chaque cellule que le VIH peut utiliser comme porte d’entrée. CIBLE CD4 RCT CCR5 Virus VIH L’utilisation de CCR5 par le virus est essentielle pour l’établissement et le développement de l’infection.

Allèle CCR5 Δ32 Délétion de 32 bases (Δ32) dans le gène codant pour CCR5 décalage du cadre de lecture codon stop prématuré protéine tronquée non fonctionnelle

Etude d’une cohorte de 1955 individus fortement exposés au virus VIH : Aucun individu homozygote Δ32/Δ32 n’est VIH+ 0 / 17 plus grande résistance à développer l’infection au VIH pour les individus Δ32/Δ32

Etude d’une cohorte formée de 412 européens infectés par le VIH et pour lesquels les dates de séroconversion étaient connues : 17% de + / Δ32 10 ans après l’infection par le virus: 48% des individus +/+ n’ont pas développé la maladie du SIDA contre 70% des individus +/Δ32. Non seulement l’allèle Δ32 réduit la probabilité d’être infecté par le virus VIH, mais il retarde le développement de la maladie chez les individus infectés.

Gradient de fréquence nord-sud en Eurasie Dans les populations d’origine européenne: - f(allèle Δ32) ~ 0,04 à 0,16 - f(+/Δ32) = 0,17 - f(Δ32/Δ32) = 0,01 Allèle Δ32 absent ou très rare dans les populations originaires d’Afrique centrale, d’Afrique de l’Ouest, du Japon ou du sud-est asiatique. Gradient de fréquence nord-sud en Eurasie

Origine et évolution de l’allèle CCR5 Δ32 Origine unique car un seul haplotype identifié Etant donné la distribution géographique de Δ32 et l’origine récente de l’épidémie de SIDA chez l’Homme  exclusion du SIDA comme agent sélectif Hypothèse d’une sélection par un autre agent infectieux (virus de la variole ou la peste)

Exemple de sélection directionnelle (2) : La persistance de la lactase Tous les Mammifères perdent la capacité, à l’âge adulte, de digérer le lactose, constituant majeur du lait. Seule une partie de l’espèce humaine conserve cette aptitude au-delà du sevrage, du fait de la persistance de l’enzyme métabolisant ce sucre, la lactase. La persistance de la lactase à l’âge adulte est un trait autosomal dominant. Il existe plusieurs variants génétiques à l’origine de ce trait, apparus indépendamment dans différentes régions du monde.

L’hypothèse de coévolution gène-culture La persistance de la lactase à l’âge adulte serait une adaptation nutritionnelle à des millénaires de pastoralisme et de consommation de lait depuis l’apparition de l’élevage au Néolithique. Cette hypothèse permet d’expliquer la répartition dans les populations humaines du trait de persistance de la lactase : il est particulièrement élevée dans les populations européennes où les activités laitières y sont développées depuis longtemps, et dans les populations pastorales nomades d’Afrique du nord et du Moyen-Orient (Bédouins, Touaregs, Beja, Fulani) qui consomment du lait frais en grande quantité. il a au contraire une fréquence faible en Asie du sud-est, en Afrique tropicale et chez les aborigènes d’Australie et d’Amérique du nord et du sud, où les activités laitières sont relativement récentes.

Répartition du trait de persistance de la lactase dans les populations humaines non persistance de la lactase

Sélection balancée Un locus soumis à sélection balancée maintient plus de variabilité génétique qu’un locus neutre  maintien du polymorphisme w11 w12 w22 1 1+s 1 Convergence vers un point d’équilibre stable, quelles que soient les fréquences alléliques initiales. Les allèles vont être conservés dans la population pendant une plus longue période que sous l’hypothèse de neutralité.

Exemple de sélection balancée La drépanocytose Hémoglobinopathie sévère et souvent létale, due à la présence d’une hémoglobine pathologique (HbS) chez les individus homozygotes pour une mutation dans le gène codant pour la chaîne β de l’hémoglobine. Quand l’HbS polymérise, l’hématie s’allonge en forme de faucille et perd sa plasticité. Les globules rouges deviennent rigides et plus fragiles, ce qui peut entraîner une obstruction des vaisseaux sanguins et des épisodes hémolytiques.

Maladie autosomique récessive. AA: sujets normaux AS: sujets généralement normaux, mais peuvent produire une certaine proportion d’hématies falciformes. SS: sujets atteints, 80% meurent avant d’atteindre l’âge de la reproduction. L’allèle S peut atteindre une fréquence de 20% dans certaines régions d’Afrique. Pourquoi l’allèle S est-il maintenu à des fréquences aussi élevées ? Distribution de l’allèle HBB S f(HBB S) ~ 0,2

population des enfants (~ des zygotes) : = éq de HW (190.0) (87.0) (10.0) (420.7) (207.7) (25.6) population des enfants (~ des zygotes) : = éq de HW population des adultes : ≠ éq de HW  une force évolutive agit pendant le développement des zygotes jusqu’à l’âge adulte Allison (1956)

Estimation du fitness en situation naturelle < > avantage de l’hétérozygote : sélection balancée viabilité (v) (fécondité f supposée identique entre génotype)

Snow (2005) Distribution du paludisme à P. falciparum Distribution de l’allèle HBB S La distribution mondiale de l’allèle HBB S concorde fortement avec la distribution du paludisme par Plasmodium falciparum. En présence de paludisme, les hétérozygotes sont avantagés car les hématies falciformes perturbent le cycle vital de Plasmodium falciparum.

Hypothèse de l’avantage de l’hétérozygote  S/S A/A paludisme drépanocytose A/S A/S A/A S/S Mécanisme précis de la résistance ‘partielle’ des (AS) toujours inconnu !!! plusieurs hypothèses non exclusives : 1. suppression de la croissance du parasite dans les hématies (AS) 2. élimination accrue des hématies (AS) parasitées par la rate 3. reconnaissance plus rapide des hématies (AS) parasitées par le système immunitaire

Modification de l’environnement sélectif  paludisme drépanocytose A/S Afrique sub-saharienne A/A A/A A/S S/S S/S  A/A A/S A/A drépanocytose A/S USA, Antilles S/S S/S

Vitesse d’élimination de l’allèle HBBS f(HBBS) = 0,05 f(HBBS) = 0,1 USA (2005) : 1 / 372 nouveaux nés sont HBBS / HBBS f(HBBS / HBBS) = 1/372  f(HBBS) éq HW = 0,05

Vitesse de la sélection cas d’un phénotype létal à transmission AR Soit T (en générations), le temps nécessaire pour réduire de moitié l’écart à la limite (qlimite ≈ 0) : (1) qT = (q0 – qlimite) / 2 = q0 / 2 (2) qT = q0 / (1 + T.q0) avec qi = q0 / (1 + i.q0) d’où T = 1 / q0

Vitesse d’élimination de l’allèle HBB S qT = q0 / 2 T = 1 / q0 q Afrique de l’Ouest = q0 q USA (2005) = qT q → q / 2 0.2 à 0.1 0.05 T q → q / 2 5 10 Siècles 1 2

Bilan Un faible niveau de diversité génétique peut être du à - une dérive génétique importante (population de petit effectif) et/ou un effet fondateur - des flux migratoires limités - des pressions de sélection réduisant la diversité génétique (ex : sélection directionnelle ou sélection purificatrice) Un niveau élevé de diversité génétique peut être du à - une dérive génétique réduite (population de grand effectif) - des échanges migratoires importants - des pressions de sélection augmentant la diversité génétique (ex : sélection balancée)

Plan du cours Cours 1. Introduction à la génétique des populations - Modèle de Hardy-Weinberg Cours 2. Les écarts à la panmixie Cours 3. Les forces évolutives Cours 4. Diversité génétique et structure des populations humaines : conséquences en médecine et en santé publique

Cours 4 Origine de l’Homme et histoire du peuplement humain Caractéristiques de la diversité génétique des populations humaines Conséquences en santé publique et en médecine

Cours 4 Origine de l’Homme et histoire du peuplement humain Caractéristiques de la diversité génétique des populations humaines Conséquences en santé publique et en médecine

Paléontologie Linguistique historique Génétique évolutive Archéologie

6000 ans 2,5 millions d’années 5-7 millions 3,5 milliards Linguistique historique Archéologie Paléontologie Paléoanthropologie Génétique évolutive 6000 ans 2,5 millions d’années 3,5 milliards 5-7 millions

Origine de l’Homme moderne L’Homme appartient à l’Ordre des Primates.

Origine de l’Homme moderne Données moléculaires  estimation de la divergence Homme-Chimpanzé à moins de 5 millions d’années. Prado-Martinez et al. 2013

Origine de l’Homme moderne

Origine de l’Homme moderne Homo erectus  première espèce du genre Homo à migrer hors d’Afrique et à peupler l’ancien monde.

Les Théories du peuplement Homo erectus Afrique H.e. Asie H.e. Europe H.e. Océanie Modèle Polycentrique H. sapiens Afrique H.s. Asie H.s. Europe H.s Océanie Homo erectus Afrique H.e. Asie H.e. Europe H.e. Océanie Origine unique (“Out of Africa”)

Origine unique et remplacement rapide Modèle polycentrique

Les Théories du peuplement Homo erectus Afrique H.e. Asie H.e. Europe H.e. Océanie Modèle Polycentrique H. sapiens Afrique H.s. Asie H.s. Europe H.s Océanie Homo erectus Afrique H.e. Asie H.e. Europe H.e. Océanie H. sapiens Afrique H.s. Asie Origine unique (“Out of Africa”) H.s. Europe H.s Océanie

Origine unique et remplacement rapide Modèle polycentrique

Prévisions faites par les deux modèles Modèle « Out-of-Africa » Modèle polycentrique Ancêtre commun des hommes modernes daté à 200 000 ans, date d’apparition d’Homo sapiens en Afrique. Ancêtre commun des hommes modernes daté à 1,8 millions d’années, date d’apparition d’Homo erectus en Afrique. Faible diversité génétique intra-espèce. Importante diversité génétique intra-espèce. Faible différenciation génétique des populations humaines. Forte différenciation génétique des populations humaines. Plus grande diversité génétique en Afrique.

Histoire du peuplement humain Henn, Cavalli-Sforza and Feldman 2012

Cours 4 Origine de l’Homme et histoire du peuplement humain Caractéristiques de la diversité génétique des populations humaines Conséquences en santé publique et en médecine

Diversité intra-spécifique chez les grands singes Gagneux et al 1999

88,8 millions de SNPs identifiés Prado-Martinez et al. 2013 Séquençage du génome entier de 79 individus appartenant à 6 espèces de grands singes 88,8 millions de SNPs identifiés Soit plus du double du nombre de SNPs identifiés lors du séquençage de > 1000 humains !

Prado-Martinez et al. 2013

Il y a plus de variabilité génétique entre des chimpanzés vivant à 30 km les uns des autres en Afrique centrale qu’il n’y en a dans l’ensemble de l’espèce humaine.

1 locus 3 allèles Allèle 1 Allèle 2 Allèle 3

Les préjugés " Blancs " " Jaunes " " Noirs " Allèle 1 Allèle 2

La réalité Population 1 Population 2 Population 3 Population 4 … La majorité des allèles sont présents dans toutes les populations humaines: ce sont leurs fréquences qui varient entre populations Différences essentiellement quantitatives et non qualitatives

Etude de 377 marqueurs microsatellites autosomaux 1056 individus appartenant à 52 populations dans 7 régions du monde La majorité des allèles sont présents dans toutes les régions du monde ou presque Rosenberg et al. Science Dec 2002:2381-2385.

Systèmes génétiques ABO, Rhésus et HLA-A ABO : 3 allèles Rhésus : 2 allèles HLA-A : 9 allèles (représentés …)

The history and geography of human genes Cavalli-Sforza, Menozzi and Piazza 1994

Quantifier les différences génétiques entre populations: le Fst Fréquences alléliques identiques Fst = 0 Différenciation inter-populationnelle nulle Fréquences alléliques opposées Fst = 1 Différenciation inter-populationnelle maximale

Quantifier les différences génétiques entre populations: le Fst Fst compris entre 0,05 et 0,13 pour des SNPs, insertions Alu et CNVs autosomaux Barbujani and Colonna 2010

Part de la variabilité inter-populationnelle par rapport à la diversité génétique totale de l’espèce Homme Chimpanzé Gorille 13% 32% 38% Variabilité inter-populationnelle Variabilité intra-populationnelle La variabilité inter-populationnelle est 2 à 3 fois plus élevée chez le chimpanzé et le gorille Barbujani and Colonna 2010

Mesure de la variabilité inter-populationnelle Fst 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 African Buffalo, East Africa Impalas, Kenya Widebeest, Kenya Bighorn sheep, SW USA Coyote, North America Elephant, E & S Africa White tailed deer, SE USA Gray wolf, North America Gray wolf, Northern emisphere Waterbuck, Kenya Humains, globalité Grant’s gazelle, Kenya Gray wolf, Eurasia Templeton 1999

Plus grande diversité génétique en Afrique sub-Saharienne Barbujani and Colonna 2010

perte progressive de la diversité génétique initiale Importance de l’effet du fondateur lors du peuplement du monde par Homo sapiens perte progressive de la diversité génétique initiale

> 60 000 ans > 60 000 ans 60 000 ans 30 000 ans Barbujani and Colonna 2010

Conclusions Principales caractéristiques de la diversité génétique des populations humaines : Faible diversité intra-espèce Variation continue des fréquences alléliques entre populations Variabilité génétique majoritairement présente à l’intérieur des populations et faible différenciation inter-populationnelle Plus grande diversité en Afrique sub-Saharienne, avec une perte progressive de la diversité plus on s’éloigne de l’Afrique Conformité au modèle d’isolement par la distance compatibles avec le modèle de l’origine unique africaine

Peut-on définir des races au sein de l’espèce humaine ? Race (sous-espèce) = subdivision de l’espèce zoologique L’espèce humaine peut-elle être subdivisée, compartimentée comme les sous-espèces zoologiques ? Définir des races revient à diviser les populations humaines en un petit nombre de groupes discrets et homogènes.

Egyptiens (15ème siècle avant JC)

Homo sapiens monstrosus + 4 types « géographiques » : Les 5 sous-espèces de Linné Homo sapiens monstrosus + 4 types « géographiques » : europaeus asiaticus americanus africanus blanc jaunâtre rouge noir vêtements ajustés peignent leur corps amples s’oignent de graisse gouverné par la loi par l’opinion par la coutume par le caprice ingénieux, inventif, sanguin orgueilleux, avare, mélancolique impassible, mauvais caractère, irascible paresseux, négligent, flegmatique

Arthur de Gobineau (1816-1882) Gobineau différencie trois grandes races humaines (Blancs, Jaunes, Noirs) et les hiérarchise. Pour Gobineau, le mélange entre les races est responsable du déclin de l’humanité par la disparition de la race blanche.

La classification des races humaines selon Haeckel - 12 espèces - 36 races "Histoire naturelle de la création " (1ère éd. Allemande, 1868)

Evolution vers 12 espèces distinctes par différenciation progressive

Carleton Coon (1904-1981) Livre « The Origin of Races » (1962) Caucasoïdes Mongoloïdes Congoïdes Capoïdes Australoïdes Livre « The Origin of Races » (1962) Définition de 5 races ayant évolué indépendamment depuis le Pleistocène Utilisation de prototypes

Rejet du concept de « races » au 20ème siècle Absence de discontinuités entre les populations humaines, aussi bien au niveau des caractères physiques que génétiques. La majeure partie de la variabilité génétique humaine est présente à l’intérieur des populations et non entre les populations. Faible différenciation génétique des grands groupes continentaux.

L’illusion des races

Inférence de la structure de population avec 100 polymorphismes Alu Africains Africains Africains Asiatiques Européens Indiens Européens Asiatiques Européens Asiatiques (Bamshad et al, 2004)

Cours 4 Origine de l’Homme et histoire du peuplement humain Caractéristiques de la diversité génétique des populations humaines Conséquences en santé publique et en médecine

Répartition de la variabilité génétique dans les populations humaines sous l’effet des migrations, de la dérive (et effet fondateur) et de la sélection Explique les différences de prévalence des maladies génétiques entre populations (épidémiologie génétique) Explique les différences de réponse à certains agents de l’environnement entre individus et entre populations (écogénétique et pharmacogénétique)

Epidémiologie génétique La fréquence de nombreuses maladies varie de façon importante entre les populations humaines. Ces différences de prévalence peuvent s’expliquer par des facteurs génétiques ou des facteurs environnementaux ou, le plus souvent, par une interaction des deux. Ainsi, les différences génétiques entre populations peuvent expliquer, dans une certaine mesure, la variation géographique de la prévalence des maladies.

Distribution des maladies autosomiques récessives selon les groupes de population Syndrome néphrotique congénital aspartylglucosaminurie Mucoviscidose Phenylcétonurie Amish : Hypoplasie des cartilages et cheveux Juifs ashkénazes : Maladie de Tay-Sachs Maladie de Gaucher Dysautonomie familiale b-thalassémies Anémie falciforme (drépanocytose)

Les maladies monogéniques Pour les maladies monogéniques, on observe le plus souvent une corrélation importante entre la prévalence des maladies et la répartition des allèles morbides. Exemples : La drépanocytose La mucoviscidose La maladie de Huntington

Exemple 1 : La drépanocytose Maladie hémolytique chronique liée à la production d’une hémoglobine anormale. Maladie autosomique récessive due à une substitution dans le codon 6 du gène codant pour la chaîne β de l’hémoglobine. C’est la plus fréquente des hémoglobinopathies dans le monde. Elle est présente en Inde, aux Antilles, en Amérique du Sud (surtout le Brésil), chez les Américains d’origine africaine, mais surtout en Afrique sub-saharienne. La distribution mondiale de la drépanocytose concorde fortement avec les foyers d’infection par paludisme. La présence élevée de cette maladie dans certaines régions du monde est due à l’action de la sélection naturelle : avantage des hétérozygotes (porteurs sains) dans les régions impaludées.

La mutation drépanocytaire a été trouvée associée à 5 haplotypes différents, désignés d'après leur épicentre. Ce sont les haplotypes Sénégal, Bénin, Cameroun, Bantou et Arabo-indien. Ces différents haplotypes indiquent une apparition de la mutation S en cinq endroits différents simultanément. Il faut considérer à la fois un facteur stochastique et un facteur déterministe (sélection) pour expliquer la fréquence élevée d’un haplotype donné dans une région donnée. Certains haplotypes sont associés à des formes plus sévères. La forme la plus modérée est la forme arabo-indienne  l’haplotype est un facteur de variabilité phénotypique

Exemple 2 : La mutation ΔF508 de la mucoviscidose La mucoviscidose est un trouble du fonctionnement de l’ensemble des glandes exocrines de l’organisme ; sécrétion d’un mucus anormalement épais qui conduit à l’obstruction chronique des bronches. Maladie autosomique récessive due à une mutation dans le gène CF, qui entraîne un défaut dans la protéine CFTR qui intervient dans la régulation du transport des ions chlore. Plus de 1000 mutations différentes ont été répertoriées à ce jour. La mutation la plus fréquente est la mutation ΔF508 qui représente environ 70% de toutes les mutations. Elle correspond à une délétion d'une phénylalanine en position 508. Cette maladie est présente quasiment exclusivement en Europe. La différence de prévalence de cette maladie entre l’Europe et les autres continents s’explique par la présence à une fréquence élevée de la mutation majeure ΔF508 en Europe.

Au sein même de l’Europe, les différences de prévalence de la mucoviscidose s’expliquent par la distribution de la mutation ΔF508 selon un gradient de fréquence nord-ouest/sud-est avec un maximum au Danemark (87%) et un minimum en Turquie (27%).

Des études ont montré que la mutation ΔF508 n’était survenue qu’une seule fois dans l’histoire génétique de l’Europe et qu’elle était suffisamment ancienne (Paléolithique supérieur) pour être survenue dans la population mère de toutes les populations européennes. La double hypothèse d’un effet fondateur touchant, par hasard, la mutation ΔF508 du gène CF en la portant brusquement à une fréquence élevée dans cette population mère, et d’un effet sélectif maintenant la fréquence de cet allèle au niveau de son équilibre polymorphe, par un phénomène compensateur (avantage de l’hétérozygote) touchant tous les allèles mutés, peut expliquer la fréquence élevée de la mucoviscidose en Europe et sa rareté dans les autres continents. Comment expliquer le cline de fréquence de cet allèle à travers l’Europe ? La plus faible proportion de la mutation ΔF508 dans les pays du sud de l’Europe reflèterait une plus grande hétérogénéité génétique de ces populations : la mutation ΔF508, déjà présente en Europe au Paléolithique, aurait vu sa fréquence diluée par l’introduction d’autres mutations du gène CF en Europe, lors des migrations des premiers agriculteurs du Néolithique. Ce phénomène étant plus atténué dans les pays du nord-ouest, la mutation ΔF508 serait restée largement prédominante dans ces populations.

Carte synthétique de l’Europe obtenue en utilisant la première composante principale expliquant 28,1% de la variance totale des fréquences géniques (Cavalli-Sforza et al., 1994). Les différents hachurés de gris représentent différentes valeurs d’une variable synthétique résumant les fréquences alléliques de 120 locus protéiques. Rythme de la diffusion de l’agriculture en Europe, sur la base des datations au carbone radioactif des sites archéologiques (Ammerman et Cavalli-Sforza, 1984).

Exemple 3 : La maladie de Huntington Dégénérescence neuronale affectant les fonctions motrices et cognitives et aboutissant à une démence. Maladie autosomique dominante due à une mutation du gène IT15 situé sur le chromosome 4. Cette mutation consiste en une expansion de triplet = répétition de la séquence du trinucléotide CAG. La taille normale est une répétition de la séquence CAG moins de 26 fois. Il existe une corrélation entre le nombre de répétitions du trinucléotide et la probabilité de développer la maladie (corrélation également avec l'âge de survenue). Variation importante de la prévalence de cette maladie entre les populations.

La disparité de prévalence entre les populations s’explique par le fait que les allèles présents dans les populations européennes contiennent un plus grand nombre de répétitions du triplet CAG que les allèles présents dans les autres populations du monde.

Les maladies complexes Pour les maladies complexes (ou multifactorielles), il est plus difficile d’établir un lien entre la prévalence des maladies et la répartition des allèles morbides. Différentes conditions environnementales peuvent être la cause de variations dans la prévalence de maladies entre des populations ayant le même fond génétique. Ex : Augmentation de la prévalence de maladies coronariennes et de cardiopathies chez les immigrants japonais en Californie et à Hawaï par rapport aux Japonais dans leur pays d’origine. L’influence de la variation génétique dans la susceptibilité à des maladies complexes peut être déterminée en comparant la prévalence des maladies dans des populations génétiquement différentes mais vivant dans un environnement similaire.

Effet fondateur et maladies L’effet fondateur peut expliquer la diffusion importante, au hasard, de certains allèles pourtant délétères, dans des populations particulières. Exemple 1: La porphyrie variegata en Afrique du Sud Porphyrie aigue intermittente caractérisée par des accidents nerveux et psychiques déclenchés par l’ingestion de certains médicaments (en particulier barbituriques et sulfamides), mais avec en plus des manifestations cutanées qui sont ici au premier plan. Environ 1 sujet atteint sur 100 dans la population d’origine hollandaise en Afrique du Sud. Les 3/4 des 40 familles contenant des sujets atteints descendent d’un seul hollandais qui émigra en Afrique du Sud au 17ème siècle.

La population du Saguenay Lac-Saint-Jean au Québec Exemple 2: La population du Saguenay Lac-Saint-Jean au Québec Le peuplement de la région du Saguenay Lac-St-Jean s’est fait en 3 étapes : Des individus venus de l'ouest de la France se sont installés dans la vallée du Saint-Laurent (entre 10 000 et 12 000 individus).                                                              Des émigrants provenant de Québec s'installent dans la région de Charlevoix. Un surpeuplement de la région de Charlevoix entraîne le déplacement et l'implantation de familles et d’individus dans la région du Saguenay Lac-St-Jean. (Les gens originaires de Charlevoix représentent plus des ¾ des fondateurs de la région du Saguenay Lac-St-Jean) La population du Saguenay—Lac-St-Jean a donc connu un triple effet fondateur puisque à trois reprises, des individus provenant d'un bassin de population spécifique se sont déplacés pour former une nouvelle communauté.

Conséquences du triple effet fondateur : Certaines maladies héréditaires sont spécifiques à la région alors qu’elles sont quasi inexistantes ailleurs au Québec et dans le monde. Ex. : l’ataxie spastique de Charlevoix–Saguenay. Maladie autosomique récessive qui atteint la moelle épinière et les nerfs périphériques. Maladie présente uniquement dans cette région : un individu sur 22 est porteur de l’allèle morbide. Certaines maladies héréditaires, sans être propres à la région, sont proportionnellement plus présentes dans la région qu'ailleurs dans la province ou dans le monde Ex. : la mucoviscidose. Un habitant sur 15 est porteur sain de la mutation morbide (malades : 1/900 naissances) alors que seulement un habitant sur 25 est porteur dans le reste du Québec. Certaines maladies héréditaires présentes au Québec sont quasi inexistantes dans la région du Saguenay Lac-Saint-Jean. Ex: la thalassémie. Maladie due à des mutations entraînant la diminution ou l’absence de production des chaînes - ou β-globine de l’hémoglobine.

Les Amish d’Amérique du Nord Exemple 3 : Les Amish d’Amérique du Nord La population des Amish d’Amérique du Nord a été constituée à partir d’une trentaine d’individus fondateurs suisses allemands qui ont décidé de rejeter le progrès technologique. Un des individus fondateurs avait le syndrome de Ellis-van Crevald, qui entraîne une petite taille, des doigts supplémentaires et des pathologies cardiaques. Aujourd’hui, environ 1 Amish sur 200 est homozygote pour l’allèle responsable de ce syndrome, alors que ce dernier reste très rare dans le reste du monde. Noter ici l’effet de la consanguinité en plus de l’effet fondateur.