Unité de Biostatistique et Epidémiologie Hôtel-Dieu Méthodologie de la recherche épidémiologique : mesures de fréquence et d’association Evaluation étiologique Dr Sophie Grabar Unité de Biostatistique et Epidémiologie Hôtel-Dieu Paris Descartes DFGSM3 UE 16-LCA Epidémiologie 2015-2016

Plan Types d’enquête et démarche étiologique Mesures de fréquence Observation vs Expérimentation Mesures de fréquence Prévalence Taux d’incidence Mesures d’association et d’impact Mesures d’association: RR, OR Mesures d’impact : PCA Critères de causalité

Epidémiologie Historiquement, terme réservé à l’étude des maladies infectieuses. Elle s’intéressait alors essentiellement à des phénomènes morbides se traduisant par une élévation brutale, soudaine et localisée du nombre de cas. Définition moderne: étude de la fréquence des pathologies et, plus généralement, de la distribution des états de santé dans les populations humaines et de leurs déterminants. Épidémiologie vs recherche clinique ?? Même cadre méthodologique, mêmes mesures, mêmes méthodes, mêmes garanties éthiques Epidémiologie clinique

Buts Description Surveillance Comparaison temporelle Comparaison spatiale Evaluation d’une action de santé Génèse d’hypothèses étiologiques Prise de décision Evaluation Recherche Informations

Epidémiologie EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE Décrire l’état de santé de la population EPIDEMIOLOGIE ETIOLOGIQUE Analyse des déterminants des problèmes de santé Epidémiologie EPIDEMIOLOGIE ÉVALUATIVE Évaluer l’impact des interventions Proposer des interventions efficaces

Études et enquêtes Le temps Les objectifs Enquête transversale Enquête longitudinale Les objectifs Enquête descriptive Enquête étiologique/analytique Les modalités de choix des patients Enquête exhaustive Enquête par échantillonnage Population cible Échantillon représentatif La procédure Expérimentale D’observation

ENQUÊTES DESCRIPTIVES Estimer la fréquence de la maladie Connaître les tendances au cours du temps (indicateurs de santé) Générer des hypothèses Notion essentielle de représentativité /population source ENQUÊTES ETIOLOGIQUES Tester des hypothèses spécifiques Étudier et quantifier la liaison entre un facteur et une maladie Notion de comparabilité du groupe étudié / groupe de référence Test d’une hypothèse spécifique description continuum

Transversal (« cross-sectionnal ») Etiologie Comparatives (groupe avec, groupe sans facteur/intervention étudié(e) OBSERVATIONNELLES Analytiques =Etiologiques (aucun contrôle sur le facteur/intervention étudié) Expérimentales ou INTERVENTIONNELLES (manipulation du facteur/intervention étudié) Rétrospectif Étude cas-témoin (« case-control  study») Prospectif Étude de cohorte (« cohort study ») Essai randomisé Plan quasi-expérimental (non randomisé) Transversal (« cross-sectionnal »)

ESSAIS THÉRAPEUTIQUES RANDOMISATION => Comparabilité des groupes PLACEBO => Comparabilité des effets AVEUGLE => Comparabilité des mesures => Jugement de causalité rapidement posé ENQUÊTES D’OBSERVATION Le plus souvent les seules possibles Pas de RANDOMISATION => Facteurs de confusion, Biais de sélection potentiels Pas de PLACEBO => Biais de classement différentiel potentiel Souvent pas d’AVEUGLE Biais de classement différentiel potentiel => Jugement de causalité difficile à poser sur une seule étude

La (dé)marche des mesures Mesure de fréquence Mesure d’effet Mesure d‘impact D’abord, on calcule la fréquence de la maladie dans le groupe, ou dans le groupe 1 vs groupe 2. (exposés vs non-exposés ; traités vs non-traités, etc.) Puis, on calcule la mesure de l’effet (quantifie la force de l’association) Soit avec un ratio soit une différence Ratio= (Mesure de la maladie, groupe 1) / (Mesure de la maladie, groupe 2) Différence = (Mesure de la maladie, groupe 1) - (Mesure de la maladie, groupe 2) Enfin, on calcule la mesure d’impact (quel impact si on réduit ou supprime l’exposition ?) Si E supprimé dans l’ensemble de la population => Proportion de cas attribuable

Mesure d’association (ou d’effet) Mesure d’impact Mesure de Fréquence Mesure d’association (ou d’effet) Mesure d’impact Si E supprimé Impact Mesure de différence absolue Différence Relative ou ratio Incidence Prévalence Au niveau des exposés Différence de risque Ou Excès de risque Réduction Absolue de risque Au niveau de la population RR OR HR PCA Nombre de sujet à traiter

Mesures de fréquence Statique: Proportion à un moment donné Prévalence => Enquête transversale Dynamique dans le temps Incidences: Taux d’incidence Incidence cumulée => Enquête longitudinale (cohorte, Essai)

Prévalence Définition: Proportion de malades présents à un moment donné La prévalence intègre 2 aspects: La durée (d) de maladie : si d  M  Dépend de la gravité de la maladie et de l’efficacité des traitements L’apparition de nouveaux cas de maladie: indépendant de la durée de la maladie => notion d’incidence 1ere façon de mesurer le risque de maladie ds la population C’est une PROPORTION soit instantanée soit sur un intervalle de temps

Prévalence: Intervalle de confiance Soit, un échantillon de n sujets où la prévalence observée vaut P0 Avec q0=1-p0 D’où l’intervalle de confiance : Conditions d’application : les 2 bornes pinf et psup vérifient que npinf, npsup, nqinf, nqsup sont  5 Avec Z  /2=1.96 pour =0.05 Avec Z  /2=1.645 pour =0.10

Exemple : n=60 individus, 18 malades var(p0)=p0q0/N= (0.30 x 0.70)/60 =0.0035 Intervalle de confiance à 95%: On vérifie que npinf, npsup, nqinf, nqsup sont  5. 60x0.18=10.8 60x0.42=25.2 60x(1-0.18)=49.2 60x(1-0.42)=34.8 Intervalle de confiance à 90%:

Taux d’incidence Quantifie la production de nouveaux cas de maladie dans une population non malade: nécessite de préciser sur quelle période de temps le compte est fait seuls les non-malades sont susceptibles de devenir des nouveaux cas PT: somme cumulée des durées d’observation Δti pendant lesquelles les non-malades sont susceptibles (sont « à risque ») de devenir malades

Ex: Tx incidence : 10 cas pour 1 000 personnes-années. Le taux d’incidence a toujours une unité qui dépend de l’unité de mesure des « personnes-temps » (tps-1): le plus souvent personnes-années (mais aussi personnes-mois, personnes-jours…). Ex: Tx incidence : 10 cas pour 1 000 personnes-années. Signifie que l’on observerait la survenue de 10 cas si l’on suivait: 1 000 sujets indemnes 1 an Ou 12000 sujets indemnes 1 mois Ou 100 sujets indemnes 10 ans TI=10/1000 PA= 10 /(1000*12)=8.3 x10-3 personnes-mois TI mesure une vitesse moyenne d’apparition de nouveaux cas. Moyenne sur l’ensemble des sujets de la population et sur la durée totale de leur suivi il faut que le risque reste constant sur la période de temps considérée

Intervalle de confiance du Taux d’incidence: TI suit approximativement une loi normale D’où l’intervalle de confiance :

Relation entre prévalence et taux d’incidence Si la population est stable et le taux d’incidence (TI) petit: avec d= durée moyenne de la maladie Une maladie ayant une incidence élevée peut avoir une faible prévalence si la guérison est rapide ou si elle est rapidement létale. P  TI d Cesam p 152- 153 L’augmentation de l’incidence est tjs un elt défavorable. Ce n’est pas le cas pour l’augmentation de la prévalence (reflet des progrès thérapeutiques). Prévalence: outils intéressants de planification sanitaire. = > prévoir les moyens adéquat pour traiter les mld. Mais attention, la prévalence seule n’est pas tjs un bon indicateur de santé. Alors que la baisse d’incidence est tjs un elt favorable et son augmentation un elt défavorable, il n’en est pas de même avec les taux de prévalence. En effet, la prévalence d’une maladie dpd de l’incidence et de la durée moyenne de la maladie. Pop stable= cad - entrées ds la pop indépendantes du temps - Incidences indépendantes du temps - durée de la maladie fixe - sorties sont constantes au cours du temps

Cas totaux présents (Prévalence) Changement d’état (Décès ou guérison) Nouveaux cas de maladie (Taux d’incidence) Cas totaux présents (Prévalence) Changement d’état (Décès ou guérison)

Incidence cumulée Ic est la probabilité pour des personnes non malades, de développer la maladie M pendant une période donnée, à condition qu’elles soient suivies pendant toute la période et qu’elles ne meurent pas d’une autre maladie pendant cette période. Probabilité => pas d’unité N’a de sens que si l’on spécifie sur quelle durée porte l’observation Utilisée pour les maladies de courtes expositions (maladies aiguës) Si la population est grande et l’événement rare: (fréquent en épidémiologie) Ic = TI pdt ΔT x ΔT Ic : si la maladie est rare, IC= somme des incidences spécifiques de la période considérée

Calcul des indicateurs Durée de la maladie (1) (2) (3) (4) 1/1/98 (t) 1/1/99 Prévalence à l’instant t : (cas 1 + cas 2 + cas 4) / population présente au temps t Prévalence en 1998: (cas 1 + cas 2 + cas 3 + cas 4) / population moyenne en 1998 Incidence en 1998: (cas 2 + cas 3) / nb de personnes–années exposées au risque

Calculs des personnes-temps _Méthode exacte Événement=M Date de point de l’étude Date d’origine Date dernières nouvelles DDN Patient A Temps de participation « durée d’exposition au risque » DDN Patient B M DDN Patient C

Calculs des personnes-temps_ Méthode exacte 2 4 6 8 10 12 Durée d’observation= 1 an, n=10 patients, événement=décès Mois Décès 12 8 2 1 6 86 (7.2) 3 pdv Dcd Dcd Dcd pdv Dcd Total personnes-mois (Personnes-Années)

Temps de participation total : (méthode exacte) = Somme des durées d’exposition pour les 10 sujets = 86 personnes-mois = 7.2 personnes-années TI décès = 3 / 86 = 3.5% personnes-mois = 3 / 7.2 = 0.035 x12 = 42% personnes-années

Calculs des personnes-temps _ Méthode approchée Souvent, la date exacte des événements (décès/maladie) est inconnue => le temps réel d'exposition au risque (tomber malade ou être perdu de vue) ne peut être estimé exactement car il suppose un suivi longitudinal précis. formule approchée pour le calcul des personnes-temps. On suppose que les personnes décédées, perdues de vue ou tombées malades, ont été présentes et non malades pendant la moitié de la période (si maladie rare : m petit / N0 et Nfin) Avec N0 et Nfin= nb de sujets non malades présents en début et fin de période Nfin = N0 – (pdv +M)

Exemple précédent Durée d’observation= 1 an, n=10 patients, événement=décès Temps de participation ? Calcul exact = Somme des durées d’exposition pour les 10 sujets (t) = 86 personnes-mois Calcul approché PT = [ (N0 + Nfin)/2 ] x ΔT = (10 + 5) x 12/2 = 90 personnes-mois

Autre Exemple Nb de nouveaux cas = m = 5 + 3 + 2 = 10 Soient 1000 sujets suivis pendant 3 ans. 5 tombent malades la 1ere année, 3 la seconde et 2 la troisième. (unité de temps = année) Nb de nouveaux cas = m = 5 + 3 + 2 = 10 PT = [ (N0 + Nfin)/2 ] x ΔT = [(1000+990) / 2 ] x 3 = 2985 TI annuel = 10 / 2985 = 0.00335 = 3.35 malades/an/1000 Incidence cumulée sur les 3 ans = TI x ΔT= 0.00335 x 3 = 0.0101 = 10 malades/1000 à 3 ans On vérifie que si on suppose l’événement rare et la population grande Ic= m/No = 10/1000 = 0.01

Mesures de fréquence en résumé 1- Prévalence: 2- Taux d’incidence: -suppose un suivi longitudinal 3- Toujours assortir les estimations de leurs intervalles de confiance +++ (LCA)

NB La prévalence est un % et non un taux Taux d’incidence Le terme « taux de prévalence » est impropre (« prevalence rate ») Taux d’incidence Éviter le terme « incidence » qui selon le contexte exprime le « taux d’incidence » ou le « nb de nouveaux cas »

Indicateurs de mortalité Taux de mortalité: Cas particulier de taux d’incidence où l’événement d’intérêt m est le décès et PT= N x Δt 1 an Taille de la population (recensement)

Mesure d’association entre une maladie et un facteur de risque

Notion de risque – Le Risque absolu Définition : probabilité qu’un événement donné (décès, maladie, effets secondaires…) survienne pendant une période déterminée (jour, mois, année…) au sein d’une population donnée.  taux d’incidence

Comment mesurer, quantifier l’association entre une exposition et une maladie ? Deux questions : Question statistique et épidémiologique:  tester et quantifier la relation Problématique plus large : relation de cause à effet ?  Notions de biais, fluctuations d’échantillonnage, plausibilité biologique « jugement de causalité » … faisceau d’arguments

Facteurs de risque facteur lié statistiquement à la maladie Par définition: un FDR est un facteur dont la présence ou l’absence augmente le risque absolu de survenue de la maladie. facteur lié statistiquement à la maladie L’existence du lien est déterminé par des tests statistiques Lien statistique  causalité. Un FDR n’est pas forcément causal +++ Comment mesurer, quantifier l’association entre l’exposition et la maladie ? FDR : pas de signification/connotation causale au niveau individuel. FDR : pas de signification/connotation causale au niveau de la population , mais l’étude approfondie des modalités de l ’association du risque et du facteur de risque peut par contre conduire a conclure à postériori que celui-ci est bien une cause de l’augmentation d’incidence de la patho au niveau de la population..

Mesures d’associations et d’impact Distinguer les mesures d’association interprétables au niveau individuel Risque relatif : RR Odds ratio : OR NB : en épidémiologie les rapports de risque sont plus souvent utilisés que les écarts de risque. Mesures d’impact interprétables au niveau de la population Proportion de cas attribuable (PCA) = risque attribuable

Mesure de l’exposition Mesure du risque de M Binaire: consommation tabac O/N Qualitative (discrète non ordonnée): groupe de transmission Quantitative discrète (ordonnée): consommation de tabac en nb de PA Quantitative continue: taux de CD4 plasmatique Mesure du risque de M Binaire: infecté par VIH O/N Qualitative (discrète non ordonnée): type de leucémie Quantitative discrète (ordonnée): nombre d’ovocyte Quantitative continue: poids de naissance Binaire associé à un temps de suivi: durée de survie Dans le cadre de ce cours, nous considérons le cas où La mesure de E est binaire ou discrète La mesure de la maladie binaire (M+/M-)

L’exposition à un facteur E est-elle associée à une augmentation de risque de M ? Quantification du risque  RR, OR Prise en compte des fluctuations d’échantillonnage  Intervalle de confiance et degré de signification

Mesures d’association (1) Malade M+ Non Mld M- Exposé E+ a b a+b n1 Non exposé E- c d c+d n0 a+c m1 b+d m0 N Notations: p(E+)=pE=p P1= p(M+/E+) Risque absolu de développer la maladie chez les exposés = a/a+b P0= p(M+/E-) Risque absolu de développer la maladie chez les non-exposés=c/c+d

Mesures d’association (2) b E- c d Risque relatif: C’est le rapport des risques absolus des E+ et des E- Ex: RR= 2 Interprétation: Les sujets exposés ont 2 fois plus de risque de faire la maladie que les sujets non exposés. Lecture: RR >1 => E est un facteur de risque RR < 1 => E est un facteur protecteur RR=1 => E est indépendant de M Mesure très utilisée en épidémiologie mais aussi en recherche clinique mesure d’effet dans un essai thérapeutique (interprétable au niveau individuel)

Mesures d’association (3) b E- c d Odds-ratio: rapport des « cotes » Odds (ou cote) d’un evt de probabilité p = p / (1-p) Rapport de cotes : Cote chez les exposés / Cote chez les non-exposés On montre que OR = ad / bc Calcul de l’IC ( 2 méthodes) 1/ Méthodes des logits (de Woolf) Logit p = Log (p/(1-p) ) 2/ Méthode de Miettenen

Mesures d’association (3) b E- c d Relation entre OR et RR Lorsque la maladie est rare (p(M+) faible) p<5% => a <<< b et c <<< d => => RR  OR => OR est une bonne estimation du RR

Mesures d’association: Exemple Enquête cas-témoins : Cancer de la vessie et tabac. OR= ad/bc = (474 x 168) / (82 x 372) = 2.61 Interprétation: Le cancer de la vessie est une maladie rare (prévalence<5%) => on peut interpréter l’OR comme un RR. Le risque de cancer de la vessie est 2.6 fois plus élevé chez les fumeurs que chez les non fumeurs. Cas Témoin Tot Fumeurs 474 372 846 Non Fumeurs 82 168 250 556 540 1096

Relation entre OR et RR Avec Po= p(M+/E-) Écart relatif entre OR et RR >10% Au dessus de la ligne brisée figurent les valeurs de OR dont l’écart-relatif à RR est au plus de l’ordre de 10% (ce qui correspond à une approximation acceptable P0 <=1% =< approximation acceptable qq soit la valeur de R<10. Avec Po= p(M+/E-)

Mesures d’association et études Etude de cohorte Recueil de l’information sur la maladie Suivi Prospectif Inclusion des sujets Maladie ? Exposition temps Début de l’enquête Une cohorte est une population de sujets qui répondent à une définition donnée et qui sont suivis dans le temps Principe : comparaison de la morbidité/mortalité (événement/outcome) observée dans un ou plusieurs groupes d’individus initialement indemnes de celle-ci et différemment exposés à un facteur de risque soupçonné de cette maladie. Nécessité d’une période de suivi entre l’inclusion d’un sujet et la mesure de l’altération de santé (enquêtes longitudinales)

Mesures d’association et études Etude de cohorte – essai thérapeutique Devient M+ Reste M- E+ E- TIe+ TIe+/TIe- TIe- = RR temps => Les taux d’incidence peuvent être estimés dans les groupes E+ et E- => Le RR peut être estimé

Mesures d’association et études Enquêtes Cas-témoins Exposition ? Enquête Inclusion des sujets Maladie M+ M- E+ E- a c b d OR Dans les enquêtes cas-témoins, on compare des malades et des non-malades pour la présence ou l’absence de l’exposition => on ne peut pas estimer le risque de Maladie (incidence) dans toute la population car la proportion de malades est fixée a priori => Le RR ne peut pas être estimé +++ => Seul l’OR peut être mesuré

OR ou RR ? RR : OR : Facile à interpréter LCA+++ RR : Facile à interpréter Inconvénient : ne peut pas être estimé dans une étude Cas-témoin classique OR : S’interprète comme comme le RR lorsque la maladie est rare OR surestime toujours la taille de l’effet (« effect size »): Si OR>1 => OR > RR Si OR <1 => OR < RR Peut être estimé dans tous les types d’enquête +++ Meilleurs propriétés mathématiques => utilisé dans des modèles statistiques (régression logistique)

L’exposition à un facteur E est-elle associée à une augmentation de risque de M ? Quantification du risque  RR, OR Prise en compte des fluctuations d’échantillonnage  Intervalle de confiance et degré de signification

Intervalle de confiance Que cherche-t-on ? A estimer l’association entre E-M Avec quelles données ? À partir d’un échantillon de sujets d’une population Problème: fluctuations d’échantillonnage lors de la sélection des sujets OROR’ Pop cible E+ E- M+ a b M- c d E+ E- M+ a’ b’ M- c’ d’                                           Échantillonnage ORréel =ad/bc OR’estimé =a’d’/b’c’

Intervalle de confiance Du fait de fluctuations d’échantillonnage lors de la sélection des sujets, OR estimé sur l’échantillon OR’OR population cible. Pour estimer l’ampleur de ces fluctuations aléatoires, on calcule l’intervalle de confiance. Plus l’échantillon de population sélectionné est faible, plus les fluctuations aléatoires sont susceptibles d’être importantes. IC est un indice de précision avec laquelle l’association est estimée. => à renseigner +++ car plus informatif que le degré de signification IC large => précision faible LCA+++

Intervalles de confiance de l’OR Pour estimer la précision de l’estimation l’OR, on calcule IC à 95%. Il existe 2 méthodes approchées pour calculer les IC. Méthode des logits (de Woolf) Ex: pour le cancer de la vessie et le tabac: IC95%(Ln OR) = [0.662-1.256] puis exponentialisation des bornes IC95% (OR) = [e 0.662 - e1.256] = [1.94-3.51] Méthode de Miettenen (non détaillée) Lçg=log néperien

Intervalles de confiance du RR Pour estimer la précision de l’estimation l’RR, on calcule l’IC à 95%. Lçg=log néperien Rem : les bornes de l’IC95% du RR(OR) ne sont pas centrées sur RR(OR).

Interprétation des IC95% LCA+++ IC : estimation de la précision de l’estimation de l’OR ou du RR Si l’IC95% comprend la valeur 1 => OR(RR) ne diffère pas de 1 (p≥0.05) Si l’IC95% ne comprend pas la valeur 1 => OR(RR) diffère significativement de 1 au risque 5% (p<0.05) RR=1.1 (IC95%,0.8-1.5) RR=1.7 (IC95%, 1.2-2.3) RR=0.6 (IC95%,0.6-0.9) RR=0.8 (IC95%,0.5-1.4)

RR=2.26 IC95% [1.03-4.97] RR=1.18 IC95% [0.98-1.40] p=0.02 p=0.08 M+ M- E+ 235 1765 2000 E- 200 1800 Tot 4000 M+ M- E+ 12 5 E- 11 Tot 33 RR=2.26 IC95% [1.03-4.97] RR=1.18 IC95% [0.98-1.40] RR élevé estimé sur effectif faible peu précis p=0.02 P0=0.31 (IC=0.14-055) P1=0.7 ( IC=0.47-0.87) RR faible mais estimé sur grand effectif avec bonne précision p=0.08

x100 /3 /5 OR= 0.5 IC95% (0.4-0.7)

Test de l’existence d’une liaison Existe-t-il une liaison statistiquement significative entre le M et E ? OR (RR) estimé est-il significativement différent de 1 ? Test d’hypothèse: H0: la proportion M+ chez E+ est égale à la proportion de M+ chez E- Soit, p0=p1 ou encore RR=1 ou OR=1. Absence d’association. H1: Ces proportions sont différentes, soit p0p1 ou RR 1 ou OR 1 Test ² à 1 ddl. Puis, on détermine le degré de signification en comparant la valeur obtenue avec la distribution de la loi du ² à 1 ddl. On vérifie que les effectifs théoriques 5

Application: Existe-t-il une liaison statistiquement significative entre le cancer de la vessie et le tabac ? = OR estimé est-il significativement différent de 1 ? H0 OR=1 H1 OR 1 Cas Témoin Tot Fumeurs 474 372 846 Non Fumeurs 82 168 250 556 540 1096 Rejet de Ho d’absence d’association entre le tabac et le cancer de la vessie avec un degré de signification p<0.001. On conclue à l’existence d’une augmentation significative du risque de cancer de la vessie chez les fumeurs comparativement aux non fumeurs. => OR est significativement différent de 1. OR = 2.61 IC95% [1.94-3.51]

RR maladie  1/RR absence maladie OR maladie = 1/OR absence maladie NB Ces formules sont adaptées aux tableaux de contingence avec E en ligne et M en colonne. ++++ Le RR associé à la survenue de la maladie N’EST PAS EGAL à l’inverse du RR associé à l’absence de maladie alors que cela est vrai pour le calcul de l’OR. RR maladie  1/RR absence maladie OR maladie = 1/OR absence maladie

Traitement Chirurgical Traitement Chirurgical Traitement médical Tot Périmètre de marche <500m 180 82 262 Périmètre de marche >500m 15 103 118 195 185 380 Risque de traitement chirurgical associé à un périmètre de marche <500m? RR chir = p(chir+ / E+) / p(chir+/E-) = (180 / 262) / (15 /118) = 5.4 OR chir= 180 x 103 / 15 x 82 = 15.1  Risque de traitement médical associé à un périmètre de marche <500m ? Traitement médical Traitement Chirurgical Tot Périmètre de marche <500m 82 180 262 Périmètre de marche >500m 103 15 118 185 195 380 RR med = p(med+ / E+) / p(med+/E-) = (82 / 262) / (15 /118) = 0.36 1/RRchir OR med =82 x 15 / 180 x 103 = 1/15.1 =0.07=1/OR chir

Facteurs d’exposition à plusieurs (k) strates Ex: Cancer de la vessie et inhalation de tabac Inhalation Cas Témoin Total Non fumeurs Inhale jamais Inhale Parfois ou tjs 82 132 342 168 176 196 250 308 538 ref 556 540 1096 On choisie une classe de référence et on calcule (k-1) OR (ou RR) par rapport à la classe de référence

Facteurs d’exposition à plusieurs strates (2) Comparaison à la classe de référence Pour les fumeurs n’inhalant jamais le tabac vs non fumeurs Pour les fumeurs inhalant parfois ou tjs le tabac vs non fumeurs K T inhale Parfois 342 196 Non Fumeur 82 168 K T inhale jamais 132 176 Non Fumeur 82 168 E+ E+ E- E- p<0.05 p<0.001

Facteur d’exposition à plusieurs (k) strates Ex: Cancer de la vessie et inhalation de tabac Inhalation Cas Témoin Total OR IC95% p Non fumeurs Jamais inhalation Parfois ou tjs 82 132 342 168 176 196 250 308 538 1(ref) 1.57 3.57 (1.09-2.17) (2.60-4.91) <0.05 <0.001 556 540 1096 On choisie une classe de référence et on calcule k-1 OR (ou RR) par rapport à la classe de référence Relation dose-effet

Analyse univariée (univariate analysis) Présentation de résultats dans les articles Enquête cas-témoins : Cancer de la vessie et tabac. Cas Témoin Tot Fumeurs 474 372 846 Non Fumeurs 82 168 250 556 540 1096 Analyse univariée (univariate analysis) OR brut (IC95%) p Non Fumeur 1 (ref) Fumeur 2.61 (1.94-3.51) <0.001 OR brut (crude OR) E M

Analyse univariée (univariate analysis) Et si on change de classe de référence… Enquête cas-témoins : Cancer de la vessie et tabac. Cas Témoin Tot Non Fumeurs 82 168 250 Fumeurs 474 372 846 556 540 1096 Analyse univariée (univariate analysis) OR brut (IC95%) p Fumeur 1 (ref) Non Fumeur 0.38 (0.28-0.52) <0.001 OR brut (crude OR) E M

La classe de référence est notée 1. Exemple de présentation de résultats La classe de référence est notée 1. OR ajusté (adjusted OR) E M Analyse multivariée (multivariate analysis) F

Mais parfois la classe de référence n’est pas clairement indiquée ! Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension International Primary Pulmonary Hypertension Study Abenhaim L et al., NEJM 1996 K T > 3 mois (E+) 18 5 23 Pas d’anorexigène (E-) 65 329 394 83 334 95 - (7+18+5) = 65 355 - (12+5+9) = 329 ORbrut (non apparié)= 18.2 (IC95%, 6.5-50.8) Mais parfois la classe de référence n’est pas clairement indiquée !

Règles de présentations graphiques des RR - la ligne de référence est 1 - l’échelle des risques est logarithmique Non Oui Echelle Log Non

Exemples de présentation graphique de RR Risque de progression clinique Meilleur pronostic Moins bon pronostic

Estimation des paramètres selon les différentes enquêtes Etudes Fréquence de M Mesure d’association entre E et M Prévalence Taux d’incidence Risque OR RR Cohorte Non OUI Cas-témoins Transversale

Autres mesures d’effets b E- c d Réduction Absolue du Risque (différence Absolue du risque) Réduction Relative du Risque Nombre de sujets Nécessaire à traiter (NNT number needed to treat) pour éviter un événement

Exemple – Essai thérapeutique Prévention de l’infection VIH1 par ARV précoce. Essai HPTN052 (Cohen et al. NEJM 2011) 1763 couples sérodiscordants HIV+/HIV- 9 pays, 54% africains. Pts HIV+ avec CD4 350-550 /mm3 Intervention chez HIV+: ARV immédiate (ARV précoce) vs ARV après apparition de symptômes cliniques ou baisse des CD4 (ARV tardif) CJP: infection HIV+ chez pts partenaires HIV- Résultats: 39 infections HIV+ dont 28 virologiquement liées et 1 seule ds le groupe traitement précoce Interprétation du RR = 0.04 (IC95%; 0.01-0.27)? 96% de réduction de risque d'infection VIH dans le groupe ARV précoce

Exemple Cohorte Ie=9/846=10.6/1000 Mort Subite Nrs+ Mort Subite Nrs - Incidence cumulée Ie Ie=9/846=10.6/1000 Mort Subite Nrs+ Mort Subite Nrs - sommeil   ventral 9 837 846 dorsal 6 1 755 1 761 15 2 592 2 607 Incidence cumulée Ine Ie=6/1755=3.4/1000 RR= Ie/Ine= RR= Ie/Ine = 3.12 (IC95%;1.1-8.7) OR= Ie/Ine= OR= 3.15 (IC95%; 1.1-8.9) RAR= RAR= Ie - Ine= 7/1000 Lancet. Dwyer et al. 1991

Exemple graphique: Réduction (différence) absolue du risque IC95%(RAR) ne contient pas la valeur 0 => p<5% Molecular psychiatry 2006

RR ou OR sont des mesures d’association entre un FDR et une maladie. traduisent l’intensité du lien en quantifiant l’augmentation de risque entraînée par l’exposition au facteur et non les répercussions en termes de production de cas de l’exposition à ce facteur dans une population

EN POPULATION - MESURE D’IMPACT Proportion de cas attribuables (PCA): Risque Attribuable Définition: Proportion de cas attribuables au facteur d’exposition. Interprétation: Proportion de cas qui seraient évités si l’exposition au facteur était supprimée  la relation entre le facteur et la maladie est CAUSALE +++. La PCA est définie par : PCA=(TI– TI non-exposé)/TI On montre que : avec pE= fréquence du facteur dans la population =p(E+) Importance en épidémiologie +++, en santé publique Parfois appelée fraction de risque attribuable Interprétable comme Proportion de cas évitables si et slt si : 1- facteur étudié est sans interaction avec d’autre FDR 2- et surtout, si le fait de supprimer l’exposition des sujets au facteur ne modifie pas l’exposition aux autres

Proportion de cas attribuables - remarques La PCA dépend de la fréquence de l’exposition (pE) dans la population et du RR. => Un RR modéré associé à une forte proportion de sujets exposés peut conduire à une PCA non négligeable. (cf: exemple ci-après) => Il faut pouvoir connaître pE et le RR (ou l’OR).

Exemple de calcul de PCA Ex : Cancer de la vessie et tabac. Enquête cas-témoins. RR estimé=OR= 2.6 pE = p(E+)= 0.5 PCA= (0.5x1.6) / (1+(0.5x1.6)) =0.44 Si le tabac n’existait pas (en supposant la relation tabac / cancer de la vessie causale), la moitié des cancers de la vessie serait évitée. NB: Si le pE avait été de 10%, au lieu 50%, la PCA aurait été de 13.8% au lieu de 44%. PCA= (0.1x1.6) / (1+(0.1x1.6)) = 13.8% Cas Témoin Tot Fumeurs 474 372 846 Non Fumeurs 82 168 250 556 540 1096

PCA quelques exemples en médecine… FDR Pays/pop PCA Cancer du poumon Tabac Suède 80% Cancer du sein ATCD de K du sein USA 9% AVC Japon/homme 40-64 ans 15% HTA non traitée 14% Fibrillation auriculaire 4% Artériopathie oblitérante des mb inférieurs Canada 76% D’après Le raisonnement médical de la science à la pratique. Paolaggi JB, Coste J. Editions Estem, 2001

Critères de Causalité (1) d’après Sir Bradford Hill LCA+++ Critères internes à l’étude Existence d’une ASSOCIATION STATISTIQUE entre l’exposition et la maladie. FORTE INTENSITÉ de l’association (RR ou OR élevé x3-4) Argument de poids quand il existe, son absence n’est pas un argument contre Existence d’une relation de type “DOSE-EFFET” entre l’exposition et la maladie Les sujets les plus exposés ont un risque plus élevé. SPÉCIFICITÉ de relation exposition <-> maladie Un seul facteur en cause dans une maladie. L’exposition est présente chez tous les malades ou presque Ce critère est rarement présent. Ex: Le tabac est fdr de nombreuses maladies. Prise en compte correcte de l’ensemble des facteurs de confusion connus de manière à innocenter d’autres facteurs. Minimisation des biais de sélection et de classement ABSENCE D’AMBIGUÏTÉ TEMPORELLE Démonstration que l’exposition a bien précédé la maladie

Critères de Causalité (2) LCA+++ Critères externes à l’étude (issus de la bibliographie) Une étude d'observation ne permet jamais à elle seule de démontrer la causalité d'une relation entre un facteur de risque et une maladie Concordance entre les résultats d’études menées avec des plans d’études différents, dans des régions ou des populations différentes, à des périodes différentes (Consitency) Plausibilité biologique: Existence d’un mécanisme physiopathologique connu Concordance avec les expérimentations menées in vitro ou chez l’animal Gradients géographiques parallèles de l’exposition et de la maladie Diminution de l’incidence de la maladie lorsque l’exposition est supprimée ou réduite

Seule une expérimentation randomisée peut permettre de conclure de manière formelle à la nature causale d’une relation. => dans une étude d’observation, il faut la réunion d’un ensemble d’éléments, internes et externes, pour conduire à une très forte présomption de causalité. => Une étude d'observation ne permet jamais à elle seule de démontrer la causalité d'une relation entre un facteur de risque et une maladie.

Population, Patients, Problème Objectif d’une étude (PICO-T: composantes-clé de la question de recherche) Traitement Diagnostic Étiologie Pronostic P Population, Patients, Problème I (E) (élément soumis à évaluation) Intervention Nouveau test Facteur d’exposition Facteur pronostique C (situation de référence) Contrôle (traitement ou intervention de référence) Prise en charge ou test de référence Absence d’exposition [absence du facteur pronostique, ou degré d’importance du facteur évalué, par exemple taille d’une tumeur] O (Critère de jugement) Issue clinique (ce que l’on veut améliorer: survie, évolution de la maladie…) Identification de la maladie à diagnostiquer (précision du diagnostic) Maladie Issue clinique (survie, complication, évolution de la maladie…) Type d’étude Essai contrôlé randomisé Transversale Cas-témoin Cohorte (transversale)

LCA Grille Etiologie

FIN

OR brut Bouyer J et al. Risk factors for ectopic pregnancy: a comprehensive analysis based on a large case-control, population-based study in France. Am J Epidemiol. 2003 1;157(3):185-94.

OR ajusté