Psychotropes et grossesse Christine Damase-Michel Unité de renseignements « Médicaments, Reproduction, Grossesse et Allaitement » Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance et d’Informations sur le médicament Service de Pharmacologie, CHU Toulouse 05 61 25 51 12 medrepro@cict.fr 2èmes journées nationales du PIC 20 Juin 2008

Les femmes enceintes sont elles exposées aux psychotropes? Quelle information sur psychotropes et grossesse? Comment évaluer le risque de la prise de médicaments pendant la grossesse?

Les femmes enceintes sont elles exposées aux psychotropes?

PRESCRIPTION DE PSYCHOTROPES PENDANT LA GROSSESSE EN HAUTE-GARONNE? Étude de prescription sur 23 516 femmes enceintes et 69 150 femmes non enceintes (témoins) 819 766 lignes de prescription (CPAM de la Haute-Garonne) Objectif : décrire et comparer les prescriptions de médicaments psychotropes, d’un point de vue quantitatif et qualitatif Origine : CPAM de la Haute-Garonne Période : Majorité des prescriptions des femmes enceintes ayant accouché entre le 01|09|2000 et le 31|08|2001, et des témoins sur les durées correspondantes Appariement : âge et code postal, 3 témoins pour un cas Présentation : fichiers-texte (286821 lignes de prescription pour les 23516 femmes enceintes, 532945 lignes pour les 69150 femmes non enceintes.

Nombre de spécialités prescrites pendant la grossesse Nombre moyen de spécialités : Enceintes 8.8  7.6 [0 – 105] Témoins : 5.7  8.3 [0 – 217]

Répartition par classes L’exposition médicamenteuse est plus importante chez la femme enceinte, notamment pour la classe « système nerveux ».

Répartition des psychotropes

Catégories de risque des médicaments prescrits : enquête sur 1000 grossesses en Haute-Garonne I. Lacroix, C. Damase-Michel, M. Lapeyre-Mestre, J.L. Montastruc. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet, 2000, 356: 1735-6.

Evaluation du médicament chez la femme enceinte Le cercle vicieux de l’évaluation

1ere étude de faisabilité en Haute-Garonne EFEMERIS Centre de CPAM PMI Diagnostic anténatal Recueil de données Recueil de données concernant la mère concernant le nouveau-né Anonymisation des Données par le CESSI (CNAMTS) Constitution de la base de données par croisement des données

Centre de diagnostic anténatal Protection Maternelle et Infantile CPAM Centre de diagnostic anténatal Protection Maternelle et Infantile 13 217 certificats 8° jour 10 441 certificats 9° mois 11 500 femmes enceintes 107 IMG 13 769 nouveau-nés 11,3 ± 8,3 [0 à 76]. Projet : 30 000 EFEMERIS 10 144 naissances + 30 IMG

Prescription de médicaments psychotropes   EFFECTIF % F. Marchetti, 1993 EFFECTIF TOTAL 10008 100% 14 778 PSYCHOTROPES 600 6,0% 3,5% Antipsychotiques (N05A) 77 0,8% 0,6% Antidépresseurs (N06A) 197 2,0% 0,1% Anxiolytiques / Hypnotiques Benzodiazépines (N05BA, N05CD) 335 3,3% 3,0% Autres (N05BB, N05BC, N05BD, N05BE, N05BX) 130 1,3% hydroxyzine 96 1,0% étifoxine 24 0,2% méprobamate 14 buspirone 1 0,0% captodiame

Antipsychotiques (N05A)   EFFECTIF % Antipsychotiques (N05A) 77 0,8% chlorpromazine 28 0,3% sulpiride 26 halopéridol 11 0,1% cyamémazine 7 amisulpride 3 0,0% olanzapine lithium 2 risperidone zuclopenthixol loxapine 1 pipotiazine tiapride veralipride

Antidépresseurs EFFECTIF % Antidépresseurs 197 2,0% paroxétine 49 0,5%   EFFECTIF % Antidépresseurs 197 2,0% paroxétine 49 0,5% citalopram 44 0,4% fluoxétine 32 0,3% amitriptyline 31 sertraline 18 0,2% venlafaxine 10 0,1% clomipramine 9 miansérine 5 0,0% tianeptine mirtazapine 3 fluvoxamine 2 milnacipran trimipramine dosulepine 1 imipramine maprotiline

clorazépate potassique Benzodiazépines   EFFECTIF % Benzodiazépines 335 3,3% bromazépam 165 1,6% alprazolam 57 0,6% prazépam 36 0,4% diazépam 32 0,3% clorazépate potassique 26 oxazépam 16 0,2% lorazépam 12 0,1% lormetazépam 8 clobazam 7 nordazépam 6 clotiazépam 5 0,0% loflazépate d’éthyle 4 loprazolam flunitrazépam 3

Périodes de grossesse Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3 Effectif %   Effectif % PSYCHOTROPES 373 3,7% 228 2,3% 168 1,7% Antipsychotiques 65 0,6% 24 0,2% 11 0,1% Benzodiazépines 179 1,8% 137 1,4% 93 0,9% Antidépresseurs 166 64 35 0,3%

Périodes de grossesse Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3 Effectif %   Effectif % Benzodiazépines (N05BA, N05CD) 179 1,8% 137 1,% 93 0,9% bromazépam 81 0,8% 64 0,6% 43 0,4% alprazolam 16 0,2% 8 0,1% prazépam 19 10 clorazépate potassique 11 5 0,0% lorazépam 7 3 lormetazépam 2 diazépam 6 14 18 clobazam 4 nordazépam 1 oxazépam 9 Loflazépate d’éthyle clotiazépam loprazolam flunitrazépam

Quelle information sur psychotropes et grossesse?

Quel libellé pour la rubrique «grossesse» du Vidal? Absence de libellé Libellé proposé par le laboratoire Libellé revu par le groupe « reproduction, grossesse et allaitement » de l’AFSSAPS Contre-indiqué Déconseillé Préférable, par prudence, d’éviter Envisageable Peut être utilisé

I(+) I(-) II III IV E0 EM (ou E?) HO(+) HO(-) H ? HM(+/-) HM(+) Contre-indiqué : Effet malformatif ou foetotoxique prouvé dans l’espèce humaine Déconseillé : suspicion d’effet nocif à confirmer ou infirmer Préférable, par prudence, d’éviter : Absence d’éléments inquiétants : données parcellaires Envisageable : utilisation possible au vue de la qualité des données humaines Peut être utilisé : niveau d’utilisation le plus sûr H0+Cohorte(s) permettant d’écarter un doublement du taux global des malformations spontanées dans la population générale.Les effectifs requis totalisent usuellement un millier de patientes exposées au premier trimestre.En clinique, les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif ou foetotoxique lié à l’utilisation du …H0-Cohortes permettant d’écarter une augmentation importante du taux global des malformations spontanées dans la population générale. Les effectifs requis totalisent usuellement 300 patientes exposées au premier trimestre.En clinique, le suivi des grossesse exposées au … est insuffisant à ce jour pour évaluer le risque avec précision.Toutefois, aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier n’est actuellement rapporté.H?Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre d’écarter une augmentation importante du taux global des malformations spontanées dans la population générale.En clinique, les données disponibles à ce jour ne permettent pas d’évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du … . Attention ancienneté du pdt 1/3 environ des monographies est revu

http://agmed.sante.gouv.fr/ les cahiers de l’AFSSAPS

Comment évaluer le risque de la prise de médicaments pendant la grossesse?

Risque Naturel Médicament Pathologie

Exposition Durée d’exposition  Durée de Prise

Embryopathie due à l ’exposition aux rétinoïdes isotretinoine (Roaccutane®) : contraception pendant et 1 mois après arrêt acitrétine (Soriatane®) : contraception pendant et 2 ans après arrêt

Périodes de Risque J 60 J 0 J 240 J 12

Périodes de Risque J 0 J 240 J 12 J 60

Périodes de Risque J 0 J 240 J 12 J 60

Grossesse Valproate : DEPAKINE®, DEPAKOTE®, DEPAMIDE®, MICROPAKINE® Risque malformatif x2 à 5 /population générale Hypoplasie de l’étage moyen: 60% Narines antéversées avec ensellure nasale large ou plate: 50% Anomalies modérées des oreilles (46%) Philtrum long et convexe (43%) Epicanthus (30%) Bosses frontales marquées et rapprochées (17%) Anomalies musculo-squelettiques: 65% (gène Hox) Anomalies génitales: 30% (hypospadias) Anomalies cardiaques: 20% (CIV, CoA) Myéloméningocèle: 1 à 5% (incidence x10) Développement psychomoteur: Retard des acquisitions et hypotonie chez 90% des enfants A long terme: retard portant sur le QI verbal: 20%, retard mental: 10% FLP? 4% 2% à 3% des cas Facteur de risque : dose>1g/j Période critique : 4 à 6SA

Embryopathie au Valproate Dysmorphie faciale Hypoplasie de l’étage moyen: 60% Narines antéversées avec ensellure nasale large ou plate: 50% Anomalies modérées des oreilles (46%) Philtrum long et convexe (43%) Epicanthus (30%) Bosses frontales marquées et rapprochées (17%)

Périodes de Risque J 0 J 240 J 12 J 60

Acide valproïque DEPAKINE Adab, N, 75 2004 pp 1575-1583 The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy Figure 1. Distribution of VIQ according to monotherapy drug exposure in utero compared to the expected score in the general population. The WISC is an age standardised test which has been administered to a large representative sample of the UK general population, allowing norms to be determined from the results. The scales have a mean of 100 and SD of 15, and the expected distribution in the normal population is shown at the far left.

Périodes de Risque - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage J 0 J 240 Toxicité directe J 60

Périodes de Risque - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage J 0 J 240 Toxicité directe J 60

Toxicité Directe AINS fin de grossesse Insuffisance rénale fœtale et/ou néonatale, transitoire ou définitive pouvant entraîner la mort Constriction in utero du canal artériel pouvant entraîner : une mort fœtale in utero une insuffisance cardiaque et/une hypertension artérielle pulmonaire parfois mortelle CI à partir du 6ème mois de grossesse

Ce médicament est-il anti-inflammatoire? Une majorité de femmes ne considère pas aspirine et ibuprofène comme des anti-inflammatoires

Possibilité de prise au 3ème trimestre 13% 11% 6% Plus d ’une femme enceinte sur 10 ne sait pas qu’il ne faut pas utiliser aspirine ou ibuprofène en fin de grossesse

Périodes de Risque - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage J 0 J 240 Toxicité directe J 60

Syndrome d’imprégnation (1): Sédatifs : benzodiazépines « floppy infant syndrom » Forme modérée Hypotonie axiale, baisse de réactivité Somnolence Troubles de la succion Mauvaise courbe pondérale Troubles de la thermorégulation Forme sévère Dépression respiratoire Apnée

“NENUPHAR” 55 nouveau-nés inclus de Juin 2000 à Decembre 2002 au CHU de Toulouse Lacroix I, Hurault C, Saivin S, Raoul V, Berrebi A, Souchet E, Desboeuf K, Montastruc JL, Damase-Michel C. Prenatal exposure to psychoactive substances: results of NENUPHAR study, Therapie. 62 : 177-83, 2007.

“NENUPHAR” Nouveau-nés exposés aux benzodiazepines: 50% des nouveau-nés exposés aux benzodiazepines ont des signes respiratoires.

Syndrome d’imprégnation(2): Antidépresseurs : IRS : hyperexcitabilité et de troubles du tonus. souvent transitoire, peu sévère et de courte durée, dans les premiers jours de vie. Imipraminiques : symptômes néonatals, le plus souvent transitoires et peu sévères, dans les premiers jours de vie : détresse respiratoire, hyperexcitabilité, troubles du tonus, ralentissement du transit et/ou d’une sédation du nouveau-né

Syndrome d’imprégnation(3): Neuroleptiques : symptômes de type extrapyramidal et/ou atropinique dans les premiers jours de vie : hypertonie, trémulations, troubles respiratoires, distension abdominale.

Syndrome d’imprégnation(4) Valproate : Thrombopénies, diminution du fibrinogène, hypoglycémies Phenobarbital, carbamazepine, phenitoïne: hémorragies néonatales précoces, dues à l’effet inducteur enzymatique qui diminue les facteurs vitamine K-dépendants du nouveau-né

Périodes de Risque - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage J 0 J 240 Toxicité directe J 60

Substances concernées Principalement celles qui entraînent des pharmacodépendances Opiacés: Héroïne, Méthadone, Subutex°, Codéine… Cocaïne Barbituriques Benzodiazépines Alcool

Syndrome de sevrage néonatal Signes cliniques Troubles neurologiques Pleurs importants, Cris aigus, Hyperactivité, Hypertonie, Tremblements, Convulsions, Insomnies… Troubles digestifs Troubles succion, Diarrhées, Vomissements  risque de déshydratation, perte de poids Troubles respiratoires Tachypnée, Apnées, Cyanose Troubles généraux Fièvre, Hypersudation, Bâillement, Eternuements

Syndrome de sevrage néonatal Facteurs modifiant l’apparition ou l’intensité du syndrome de sevrage Polytoxicomanie ou polymédicamentation Benzodiazépines:  le risque,  la sévérité, retarde le syndrome de sevrage Alcool:  risque de convulsions Prématurés Symptômes moins sévères car élimination plus lente

Diagnostic Association signes neurologiques, digestifs et respiratoires. Alternance sommeil/pleurs Recherche toxiques urinaires Utilisation de scores

Score de Finnegan

Traitement de substitution pendant la grossesse: effets de la buprénorphine (Subutex°) sur la femme enceinte et le nouveau-né. I. Lacroix1, A. Berrebi2, D. Garipuy3, L. Schmitt4, M. Lapeyre-Mestre1, J.L. Montastruc1, C. Damase-Michel1. CEIP de Toulouse, Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Hôpitaux de Toulouse Service de gynécologie-Obstétrique, CHU de Toulouse Centre de soins aux toxicomanes « Passage », Toulouse Centre de soins aux toxicomanes, CHU de Toulouse Lacroix I., Chaumerliac C., Berrebi A., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L., Damase-Michel C. Buprenorphine in pregnant opioid-dependent women : first results of a prospective study. Addiction, 99 : 209-14, 2004.

Objectifs Comparer les effets du Subutex° à ceux de la Méthadone° sur le nouveau-né (hypotrophie, malformations, pathologies néonatales …). Comparer les évènements obstétricaux survenant en cours de grossesse (IVG, IMG, MAP, mort in utero …).

Méthode Participants: Maternité La Grave, CHU de Toulouse. Maternité, Hôpital Jeanne de Flandre, CHU de Lille. Centres de soins aux toxicomanes de la région Midi-Pyrénées (Centre Dide à Toulouse, Centres de Cahors, Albi, Auch et Montauban). Réseau ville-Hôpital « Passages », Toulouse. Population: Femmes enceintes traitées par Subutex° ou Méthadone° (inclusion avant la fin du huitième mois de grossesse).

Résultats Nombre de femmes incluses entre 2000 et 2006: Age moyen: 90 femmes sous Subutex° 45 femmes sous Méthadone° Age moyen: Subutex°  30 ± 4,5 ans [20-42] Méthadone°  31,9 ± 4,8 ans [22-43]

Consommations au cours de la grossesse PRODUITS GROUPE « MÉTHADONE » NOMBRE DE FEMMES (%) GROUPE « SUBUTEX » p CANNABIS HEROINE ALCOOL +++ COCAINE ECSTASY, AMPHETAMINE LSD 26 (57,8%) 20 (44,4%) 6 (13,3%) 5 (11,1%) 2 (4,4%) 1 (2,2%) 38 (42,2%) 15 (16,7%) 3 (3,3%) 2 (2,2%) 1 (1,1%) NS 0,0005

Consommations au cours de la grossesse Médicaments psychotropes CLASSE DE MEDICAMENTS GROUPE « MÉTHADONE » NOMBRE DE FEMMES (%) GROUPE « SUBUTEX » BENZODIAZEPINES ANTIDEPRESSEURS NEUROLEPTIQUES ANTIEPILEPTIQUES 25 (55,6%) 3 (6,7%) 45 (50%) 6 (6,6%) 5 (5,6%) 3 (3,3%)

Déroulement de la grossesse Complications obstétricales plus fréquentes dans le groupe « Subutex° » (50% des femmes versus 29%, p=0,02).

Issues de grossesse

Nouveau-nés

Malformations Méthadone°  2 cas (4,4%) Subutex°  5 cas (5,7%) Polymalformation Achondroplasie (MIU) Subutex°  5 cas (5,7%) Déviation de la cloison nasale + cou court Appendice prétragien Malformation faciale Laparoschisis Anomalies majeures des 4 membres et de l’appareil urinaire (IMG)

} } Syndrome de sevrage Fréquence : « plus élevée sous méthadone » Subutex°: 35/85 (41,2%) Délai d’apparition: Méthadone°: 2 ± 1,8 jours (qq heures à 8 jours) Subutex°: 2,8 ± 1,9 jours (qq heures à 7 jours) Nécessité d’un traitement:« plus fréquente sous méthadone » Méthadone°: 21/25 (84%) Subutex°: 20/35 (57%) } p=0,03 } p=0,03

Syndrome de sevrage Substances consommées en fin de grossesse: AUTRES SUBSTANCES SYNDROME DE SEVRAGE NON OUI p ALCOOL CANNABIS HEROINE BENZODIAZEPINE 6 5 14 21 5 19 15 16 NS 0,0007 Plus de consommation d’héroïne dans le groupe Méthadone°

Conclusion Importance de la consultation préconceptionnelle Privilégier la monothérapie si possible Prévenir l’équipe pédiatrique pour améliorer la prise en charge du nouveau né Evaluation du risque Données intrinséques : Les données cliniques évoluent avec le temps Données extrinséques : Chaque cas est particulier… Utiliser des sources d’informations fiables

Unité « médicament grossesse et allaitement » CRPV Midi-Pyrénées  05 61 25 51 12  medrepro@cict.fr www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr www.bip31.fr