GRIPPE AVIAIRE Des Formes Humaines à la Pandemie ? François BRICAIRE Service des Maladies infectieuses Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Paris VI SPIF 18/03/06

Grippe Aviaire Cas Humain « Accidentels » Au contact de volailles malades Voie digestive : fientes Aerosols Virus aviaire non muté Transmission interhumaine = 0 ou ~ 0

Grippe aviaire

Grippe aviaire Hong Kong 1997 = 6/18 décès Vietnam – Thaïlande +++ Enfant ++ (Adultes jeunes) Diarrhée ++ Lymphopénie – thrombopénie – CD4/CD8 6/10 : atteinte hépatique – rénale Gravité Contact direct « poulets » +++ Amantadine = R Oseltamivir = S : efficacité ?

Total 91 sur 177 cas cliniques Cambodge Indonésie Thaïlande Vietnam Nombre de décès humains confirmés « H5N1 » depuis décembre 2003 : Janvier 2006 Cambodge Indonésie Thaïlande Vietnam Chine Turquie Iraq Total 4 (4 cas cliniques) 12 (17 cas cliniques) 14 (22 cas cliniques) 42 (93 cas cliniques) 6 (12 cas cliniques) !! 5 (21 cas cliniques) 3 …/… 91 sur 177 cas cliniques OMS

Transmissions Interespèces de virus

GRIPPE AVIAIRE Barriere d’ Especes OISEAU HOMME H4 H9 H1 H3 H5 +++ H5 = Pathogène ++ H7 + H7 = +/- Plusieurs H5N1 Virulence variable

Pandémies et épidémies de grippe dans le temps Incidence de la grippe (cliniquement patente) Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HxNx Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HyNy Pandémie Pandémie Période interpandémique Incidence de la maladie Epidémie Epidémie Niveau moyen d’anticorps dans la population Epidémie 1 10 à 30 ans Temps en années Introduction d’un virus hypothétique A HxNx Variation majeure : « Cassure » Variation mineure : « Glissement »

GRIPPE Epidémiologie Epidémies PANDEMIE 1918 + + + (H1N1) 1957 (H2N2) Asie +++ reste du Monde

La grippe espagnole (1918-1919) « l’épidémie la plus considérable et la plus rapide de l’histoire de l’humanité » C.Hannoun Taux d’attaque élevé : 40% Mortalité 3% En France : 120 000 morts Aux Etats Unis : 400 000 morts, Age moyen 33 ans (Vs 50 à 60 ans) La maladie n’a pas commencé en Espagne. Pays neutre qui n’était pas soumis par la censure des pays en guerre A touché la famille royale d’espagne Fréquence des formes fulminantes : jeunes adultes, mortalité X 20 Séquelles plus fréquentes : Maladie de Parkinson, Eite Van Economo Grippe A / CL-FB / 21.10.05

Chine Homme = 1,3 Milliard Volailles =13 Milliards Porcs = 618 Millions

Epizootie de grippe aviaire H5N1 en Asie, 2003 - 2004 17.12.03 08.01.04 12.01.04 23.01.04 02.02.04 24.01.04 28.01.04

Risques potentiels liés aux oiseaux migrateurs

!

Transsiberien

Risque lié aux oiseaux de compagnie Rapaces : F Deux Aigles importés frauduleusement en Belgique (2004) Autres espèces : F Canaris en quarantaine en Grande Bretagne provenant de Taïwan

mutera ?

Mécanisme hypothétique de l’émergence de sous types viraux Recombinaison i t e r a v s M u t a i o n s PB1 HA NA

Virus Influenza :Mutations - Risques - H ; N = A.aminés Sites de mutation ++ : 2/5 Site de Glycosilation (154-156) [ HA] Site de Clivage Mutation PB2 (gène POL) [NA] Mutations en cours Vietnam? Mutation « virus turc »!... - Recepteurs = Ac.Sialiques 2-3 : Poule = Digestif 2-6: Homme = Respiratoire Porc = 2-3 et 2-6 - Extension geographique - Nombre de cas humains -Temps H5N1 : risque

Grippe Aviaire Virus « muté » Origine = Asie du Sud-Est …/ ? Virulence = Plus faible - Niveau = ? Mortalité = ? < 50% 1% - 2% - + ?...

Grippe Aviaire : Extension - Rapide : avion… - Lente : proche en proche - Entre les deux …?

Grippe : 2 pics ? Données InVS

Grippe Sujets atteints - % de population : 15% - 30% ? - personnes agées - sujets jeunes ++ - personnel de santé = absenteisme Complications - AB - Vaccin antipneumococcique

Masques Masque FFP2 à défaut FFP1(normeEN149)

Protection Masques

GRIPPE Prévention Vaccin : -classique -aviaire -anti mutant

Tamiflu : quelles capacités de production? Badiane etoilée de Chine

Hémagglutinine et Neuraminidase des virus grippaux Slide 6 Hémagglutinine et Neuraminidase des virus grippaux Neuraminidase Lecture Notes Although neuraminidase on the surface of the influenza virus is highly variable, the amino acid sequence deep within the pocket of the neuraminidase surface is an active target site that is always completely conserved across all types and strains of influenza,3 including the avian influenza A that killed 6 patients in Hong Kong in 1997.1 The existence of an unchanging molecular structure in nature typically suggests a site that is essential to survival. Subsequent research demonstrated that this pocket is indeed the active site through which neuraminidase cleaves sialic acid.1 Without this particular sequence of amino acids, the virus cannot break the cellular bond and is unable to spread. This site is essential for viral replication and, therefore, an ideal target for antiviral intervention.   Hémagglutinine

L’oseltamivir en traitement d’une grippe expérimentale : concentrations nasales de particules virales 4.5 Placebo Administration du produit 4.0 Oseltamivir 3.5 3.0 2.5 Log10 TCID50/mL médiane 2.0 p = 0.02 1.5 Diapositive 18 : L’oseltamivir dans le traitement de la grippe : Concentrations nasales de particules virales Chez les patients ayant développé l’infection, l’oseltamivir a entraîné, par rapport au placebo, une réduction de l’AUC médiane des concentrations de particules virales dans le liquide de lavage des fosses nasales dans tous les groupes soumis au traitement actif, laissant apparaître une charge virale 100 fois inférieure 24 heures après le traitement et 1000 fois inférieure à la 36e heure suivant l’administration. La durée moyenne de l’élimination du virus a été réduite, passant de 107 heures dans le groupe placebo à 58 heures dans les groupes recevant le traitement actif. 1.0 0.5 0.0 -36 -24 -12 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Inoculation Temps (h) Hayden FG et al. JAMA, 1999 ; 282 (13) : 1240-6 15 6

Les inhibiteurs de la neuraminidase (INA) Oseltamivir Forme orale Gélules et suspension Diffusion systémique Traitement curatif adulte Traitement curatif enfant > 1 an Traitement prophylactique adulte Tolérance : troubles digestifs modérés et transitoires

Etude IMPACT - Résultats Le traitement précoce optimise l’efficacité Durée de la maladie chez les patients traités en fonction du délai entre les premiers signes et la première prise médicamenteuse - 1.1 j - 2.2 j - 3.1 j - 3.8 j Durée de la maladie (jours) Etude IMPACT : Modélisation en fonction du début du traitement p < 0.0001 Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h

oseltamivir : études cliniques chez l’adulte sain oseltamivir : études cliniques chez l’adulte sain Efficacité sur la sévérité des symptômes Slide 26 Réduction significative de la sévérité des symptômes - 38 % (p < 0,001) Tamiflu® (n = 124) Placebo (n = 129) Lecture Notes 200 400 600 800 1000 In the US study, a statistically significant reduction in the severity of illness was seen in Tamiflu® (oseltamivir) patients with confirmed influenza. These patients (n=124) who received a 75 mg twice-daily dose of Tamiflu, had a 38% reduction in median symptom score AUC that reflected influenza severity compared with placebo patients (n=129; P<0.001).2 Tamiflu recipients also experienced more rapid relief of influenza symptoms such as fever, myalgia, fatigue, cough, headache, and sore throat than placebo patients. Score symptomatique médian (Sous groupe de patients ayant une grippe confirmée biologiquement) Guérison rapide de symptômes tels que : Fièvre, myalgies, fatigue, toux, céphalées, mal de gorge D’après Treanor JJ, et al. JAMA. 2000;283:1016.

Oseltamivir : en prophylaxie post-exposition % de patients grippés - 92 % RCP

Grippe Aviaire Inhibiteur NA :Zanamivir = Relanza -abandonné…Mais! -1er sur marché -abandonné…Mais! -spray : Effets indesirables R

D’ailleurs, au cours des épidémies grippales, les patients ont la grippe.

Grippe aviaire Organisation générale Surveillance Contrôle frontières Quarantaine Hospitalisation Transports Circulation Alimentation Ecoles… Securité … etc… Politiques + Experts

PRINCIPES DU « DAMAGE CONTROL »

Grippe Aviaire Materiel medical de traitement -solutés -respirateurs -antibiotiques -etc …

Signes de gravité de grippe Signes d’insuffisance respiratoire (ou grippe maligne) Fièvre > 40°C ou < 35°C Polypnée >30/min, cyanose, tirage, battement des ailes du nez Signes de choc, hypotension artérielle TAs < 90mmHg ou < 40 mmHg par rapport à la tension artérielle habituelle. Tachycardie > 125/min Douleur thoracique. Crépitants bilatéraux à l’auscultation pulmonaire Saturation en oxygène en air ambiant < 92% (environ PaO2 à 60mmHg) Troubles de la conscience, raideur de nuque, stupeur, agitation, coma Autres complications : Purpura, ictère, myosite, myopéricardite… Grippe A / CL-FB/SPILF-APHP / 21.10.05

Critères d’hospitalisation complémentaires chez l’enfant Un seul facteur présent suffit à justifier l’hospitalisation Apnées et troubles de la vigilance Difficultés alimentaires Mauvaise tolérance clinique de la fièvre, malgré des mesures adaptées Déshydratation aigue Âge < 3 mois Antécédents de prématurité Précarité familiale Grippe A / CL-FB / 21.10.05

Conseils aux patients symptomatiques non hospitalisés Surveiller la température matin et soir pendant 15 jours: si fièvre et/ou aggravation des signes respiratoires porter le masque chirurgical Consulter rapidement votre médecin traitant Suivre ces conseils : Appliquer les mesures d’hygiène personnelles communes Éviter les zones et lieux peuplés, transports publics Rester chez soi, jusqu’à disparition des symptômes Venir à la consultation de suivi Grippe A / CL-FB / 21.10.05

Naissance, vie et mort des maladies infectieuses Charles Nicolle, 1930 Ce qui est nouveau, ce n’est pas la survenue d’une maladie antérieurement inconnue, c’est cette survenue au sein d’un monde qui se croyait définitivement aseptisé, protégé et tranquille. Les migrations humaines importeront en tous pays les maladies humaines et animales de chaque région. L’œuvre est déjà avancée, elle est assurée d’avenir. Il y aura donc des maladies nouvelles : c’est un fait fatal. 

Conclusion La menace d’une pandémie grippale humaine existe Pour l’instant, le virus H5N1 ne semble pas avoir de « potentiel pandémique » chez l’homme… Mais des modifications génétiques peuvent changer l’épidémiologie de ce virus D’autres virus du groupe A inattendus peuvent émerger ! Grippe A / CL-FB / 21.10.05

? …« much ado about nothing » Grippe Aviaire Realité...ou… W.Shakespeare