Les mutations du gène MSL3 causent un nouveau syndrome reconnaissable 8ème Assises de Génétique Humaine et Médicale - Lyon Jeudi 4 Février 2016 Les mutations du gène MSL3 causent un nouveau syndrome reconnaissable Ange-Line Bruel Génétique des Anomalies du Développement Equipe EA4271 - Dijon

Présentation clinique Période anténatale sans particularité Diagnostic de maladie de Hirschsprung Macrocéphalie (+2,5DS) Hypotonie globale Retard des acquisitions psychomotrices Marche à 25 mois Retard massif du langage Déficience intellectuelle Troubles du comportement Agressivité Alimentaires Dysmorphie faciale  Bilan diagnostic négatif

Séquençage Whole-Exome Gènes OMIM Gènes connus en pathologie Variations tronquantes ExAC Browser < 3 variations tronquantes Variations de novo Séquençage Sanger Intolérants à l’haploinssuffisance Inconnu en patho humaine Mutation de novo dans le gène MSL3 NM_001193270.1:c.1345+1G>T Inconnu en pathologie humaine

Caractérisation de la mutation Mutation de novo Codon stop prématuré

MSL3 et modifications épigénétiques Localisé sur le chromosome X Complexe MSL (Male-Specific Letal) Acétylation H4K16

Modifications épigénétiques et pathologies Bjornsson, 2015, Genome Res.

Identification de nouveaux cas

Identification de nouveaux cas

Description clinique Déficience intellectuelle Retard psychomoteur Dysmorphie faciale Anomalies des extrémités Anomalies cutanées

Anomalie chromosomique Mutations tronquantes Description clinique Anomalie chromosomique Mutations tronquantes Faux-sens Délétion de MSL3

MSL3 et marques épigénétiques Complexe MSL (Male-Specific Letal) Acétylation H4K16? Reconnaissance de la chromatine? Recrutement du complexe MSL?

Impact de MSL3+/- sur H4K16ac

Conclusion MSL3: Pose spécifiquement la marque épigénétique H4K16ac Mutations de MSL3: nouveau(x) syndrome(s) avec large spectre clinique reconnaissable Sporadique / Dominant lié à l’X MSL3 SIK16 syndrome X

Remerciements Tugce Aktas Felicia Basilicata Asifa Akhtar Julien Thevenon Yannis Duffourd Emilie Tisserand Paul Kuentz Mirna Assoum Thibaud Jouan Charlotte Poe Martin Chevarin Christel Thauvin Laurence Faivre Ineke van der Burgt Christian Gilissen Rolph Pfundt Alexander Hoischen Han Brunner Jenny Morton Jawahar Swaminathan DDD project Vera M. Kalscheuer Andreas Reis Kristin Lindstrom Janice Baker Iben Bache Susanne Kjaergaard Les patients et leur famille

Koolen-De Vries syndrome SIK16 syndrome Koolen-De Vries syndrome Kabuki syndrome Adapté de Su et al, 2016, Int. J. Mol. Sci..