Optimisation de protocoles pour l’étude des cinétiques virales dans la grippe Laetitia Canini 1, Fabrice Carrat 1,2 Marseille, 5 mai UPMC – Paris 6, UMR-S 707, Paris, F-75012, France, 2 Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Hôpital Saint Antoine, Paris, F-75012, France

Cinétique virale Utilisée pour représenter l’infectiosité 1 Modèles compartimentaux 2,3,4 Réponse innée (cytokines inflammatoires, cellules NK) Peut être associée à la dynamique des symptômes 1 Ferguson, N. M., et al Nature 437: Baccam, P., C. Beauchemin, C. A. Macken, F. G. Hayden, and A. S. Perelson J Virol 80: Miao, H., et al J. Virol.84:6687– Canini, L. and Carrat F., J Virol 85:

Protocoles utilisés Études avec inoculation expérimentale +++ Grande diversité des protocoles –Nombre de prélèvements: 1 à 3 par jour pendant 6 à 17 jour –Nombre de sujets: 6 à 76 –Temps de prélèvements  Équilibre coût / information? Carrat, F. et al Am J Epidemiol 167:

Optimisation de protocole Nombre de sujets Nombre de prélèvements par sujets Allocation –Information suffisante –Estimation précise des paramètres  Modèle dépendant

Méthode Matrice d’information de Fisher (FIM): quantification de l’information relative à un paramètre contenue par des variables observables D-optimisation: maximisation du déterminant de la FIM Algorithme de Fedorov-Wynn Optimisation de la cinétique virale uniquement Retout S, Comets E, Samson A, Mentré F., 2007, Statistics in Medecine, 26 :

c k p Cytokines (F) Natural Killer cells (NK) Systemic Symptoms (S) h       Uninfected target cells (T) Nonproductive infected cells (I 1 ) Productive infected cells (I 2 )Viral Titers (V)  1 1 1/k+1/  = 1 T 0 = TCID 50 /mL Canini, L. and Carrat F., J Virol 85:

Prédictions de population Prédictions individuelles Variabilité inter-individuelle Équations structurelles Système d’équations différentielles ordinaires Modèle d’erreur

Protocole optimisé Si l’inoculation a lieu à 8h00: –27 temps possibles: à 8h00, 14h00 et 20h00 –Période de sommeil préservée –Depuis l’inoculation / Depuis les premiers symptômes 4 paramètres fixés: k, p, c et V 0  6 prélèvements, 33 participants = 198

Conclusion Économique –2 fois moins de prélèvements Pratique –Suivi moins long –Période de sommeil préservée Amélioration du protocole avec des mesures des symptômes