Mutations activatrices de mTOR en mosaïque dans l’hypomélanose d’Ito avec mégalencéphalie P. Vabres*, V. Parker, J.-B. Courcet, J. St-Onge , Y. Duffourd, D. Rodriguez, C. Mignot, R. Knox, A. Boland, R. Olaso, M. Delepine, V. Darmency-Stamboul, C. Vincent-Delorme, B. Catteau, L. Guibaud, A. Arzimanoglou, M. Keddar, P. Callier, D. Bessis, D. Geneviève, J.-F. Deleuze, R. Semple, L. Faivre, J.-B. Rivière Dermatologie & Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France. Metabolic Research Laboratories, Institute of Metabolic Science, Cambridge, UK Centre National de Génotypage, Evry, France CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, CHU Lille, CHU Montpellier, France

Hypomélanose d’Ito

Anomalies chromosomiques diverses 46,XX/46,XY chimérisme Triploïdie en mosaïque Tétrasomie12p en mosaïque Trisomie18 en mosaïque J Invest Dermatol 103:141S-143S

Patiente S1 Hypertrophie hémicorporelle G Hypomélanose selon les lignes de Blaschko

Patiente S Retard mental sévère épilepsie incontrôlable, hémimégalencéphalie G (PC= 1.5 SD)

Séquençage d’exome en trio (NGS) WES en profondeur (242X - 82% des cibles ≥ 100X) Mutation MTOR post-zygotique (mosaïque) c.7255G>A, p.Glu2419Lys 21 sur 74 lectures (28%) sur la biopsie cutanée

4 patients supplémentaires Avec troubles de la pigmentation et mégalencéphalie (PC> 2,5 DS)

4 patients 2 – 27 ans Naevus achromique linéaire : S2-S3, S5 Hypomélanose en quadrant + mèche blanche + hétérochromie irienne : S4 Biopsie en peau hypochromique NGS MiSeq® MTOR : 57 exons Long-range PCR + Nextera® XT

Itamochi H. World J Biol Chem 2010

Voie de signalisation PI3K mTOR Mutations théoriquement activatrices Glu2419Lys (S1) and Ala1519Val (S3) phosphorylation AKT et p70 S6K sur fibroblastes cutanés sevrés en acides aminés V. Parker, MRC Cambridge, UK

Traitement par inhibiteur de mTOR Glu2419Lys (S1): mutation du domaine kinase de mTOR déjà décrite Sensibilité à l’inhibition allostérique de mTOR par rapamycine conservée (Wagle N Cancer Discovery 2014) Carcinome urothélial métastatique : RC sous everolimus + pazopanib

Everolimus : Patient S1 Everolimus (Votubia ®) AMM sclérose tubéreuse Tumeurs épendymaires tubers corticaux et convulsions Hors AMM – accord comité d’éthique Dijon Dose progressive : 5 mg à 12.5 mg/j Taux sériques : 5 à15 µg/L Aucune amélioration de l’épilepsie ni du retard mental Pas de modification de la pigmentation Arrêt après 5 mois

Malformations cérébrales et voie PI3K-Akt-mTOR Jansen LA Brain 2015

Hypomélanose d’Ito Mégalencéphalie Growth Factor TK GEF PIP2 RAS RAS PI3K PTEN PIP3 GDP GTP GAP PDK1 RAF Akt MEK TSC1/2 ERK Hypomélanose d’Ito Mégalencéphalie mTOR Survie Prolifération

Sclérose tubéreuse Growth Factor TK GEF PIP2 RAS RAS PI3K PTEN PIP3 GDP GTP GAP PDK1 RAF Akt MEK Sclérose tubéreuse TSC1/2 ERK mTOR Survie Prolifération

Génétique des Anomalies Du Dévelioppement Dijon Jean-Baptiste Rivière Judith St-Onge Yannis Duffourd Jean-Benoît Courcet Patrick Callier Malika Keddar Laurence Faivre Institute of Metabolic Science, Cambridge Victoria Parker Rachel Knox Robert Semple CNG, Evry Anne Boland Robert Olaso Marc Delepine Jean-François Deleuze CHU Pitié-Salpêtrière Diana Rodriguez Cyril Mignot CHU Dijon Véronique Darmency CHU Lille Catherine Vincent-Delorme Benoît Catteau CHU Lyon Laurent Guibaud Alexis Arzimanoglou CHU Montpellier David Geneviève Didier Bessis PHRC National 2010 Société Française de Dermatologie GIRCI Est Conseil Régional de Bourgogne ANR (PDOC)

13th European Society for Pediatric Dermatology Congress Thurs 26th - Sat 28th May 2016 Maison de la Mutualité Paris, France www.espd2016.com Christine Bodemer President Franck Boralevi Vice President Pierre Vabres Scientific Committee Chair