Dépistage, Tasp, PreP… « Nouveaux » enjeux de la prévention vih : uniquement au Nord? Gilles PIALOUX APHP(Tenon) SFLS DU OUAGADOUGOU 7/6/2012

Petit rappel épidémiologique pour comprendre le contexte… Epuisement de la prévention « classique » Données nouvelles d’incidence alarmantes (HSH,afrique du sud, Est europe, sex workers… IST et VIH liées Poids des diagnostics tardifs (sud>nord) Et pas le moindre …vaccin en vue

Les chiffres Onusida

Les concepts (rappel)

ARV et opportunités de prévention sexuelle VIH YEARS TasP Treatment STI Positive Prevention & Testing INFECTED YEARS UNEXPOSED Behavioral,Structural HOURS VaccinesPrEPMicrobicides Gel teno etc EXPOSED (precoital/coital) 72h PEP EXPOSED (postcoital) D’après Cohen, IAS 2008 Circumcision, Condom etc

RAPPEL des « nouveaux » CONCEPTS* DEPISTAGE = PREVENTION ! « Nouveaux outils » de RDRs ( Réduction des Risques Sexuels) CONCEPT du TASP qui fait son chemin La Charge Virale Communautaire (CVC) La PreP (au niveau de la recherche)… Prévention Combinée Prévention positive *Et déjà proof of concepts…

La Prophylaxie Pré-Exposition PreP Caprisa, Iprex, CDC, Partners

11 Étude Prep dans le monde TDF oral TDF/FTC oral Gel de ténofovir local TDF et TDF/FTC oraux TDF et TDF/FTC oraux et gel de ténofovir local Abdool Karim Q et al. Science 2010;329: Et …Ipergay

iPREX Study Design Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, High risk HIV uninfected MSM TDF/FTC 1 pill/day (n=1251) Placebo 1 pill/day (n=1248)   Primary endpoint: HIV seroconversion   In both arms, patients received risk reduction counseling, condoms and treatment of sexually transmitted infections   Rapid HIV testing at every 4 weeks visit, with drug dispensation and adherence counseling Proof of concept double-blinded, randomized, placebo-controlled trial

iPREX : KM Estimates of Time to HIV Infection (mITT Population) Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, After a median follow-up of 1.2 years, 100 subjects became infected, 36 in the TDF/FTC arm and 64 in the placebo arm : 44% reduction in the incidence of HIV (95% CI : 15-63, p=0.005)

iPREX Sexual Practices Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23,   Sexual practices were similar in the two groups at all time points   Number of partners with receptive anal intercourse decreased   Percentage of partners using a condom increased   More than 500 cases of syphilis in each arm !

Iprex : Levels of Study-Drugs in Blood of Subjects Receiving TDF/FTC Grant RM et al. N Engl J Med   The study drug was detected in 22/43 (51%) of seronegative subjects and 3/34 (9%) of HIV- infected subjects   In the TDF/FTC group among those with detectable level, odds of HIV lower by a factor 12.9, corresponding to a relative protection of 92%   In post-hoc analysis, pill use on 90% or more days was associated with 73% efficacy (95% CI : 22-64)   Detectable levels stronlgy correlated with the prophylactic effect

16 Quel impact de la CROI 2011? Une session entière consacrée à la PreP = la session 25 Robert Grant (#92) a livré les « 12 effets collatéraux positifs de iPrEx dont la durabilité de l'effet protecteur sur 144 semaines, l'augmentation en routine du dépistage des IST, la baisse du nombre de partenaires durant l'essai dans les deux bras de randomisation, la baisse du nombre de rapports non protégés, l'identification et la PEC en temps réel des séroconversions ou syphilis et … 687 personnes employées ! Pas de desinhibition dans iPrEx (pas d’augmentation des comportements à risques et pas moins de préservatif); cf comparaison avec l’auto : pas moins de ceinture depuis l'airbag «les gens demandent et combinent les deux ! » (#95LB) l'observance est la clé mais complexité de la mesurer. Sur 2045 participants et 179 inclus dans la sous étude pharmacologique de iPrEx (#96LB) le message est double : 1) les dosages pharmacologiques montre des taux de détection nulle dans 50 à 60 % des cas; 2) il est plus facile de traduire la mauvaise observance comme facteur de risque de non exposition au traitement préventif que l'inverse (bonne observance/exposition).

687 emplois / BUDGET 32 M de $ !

18 Contexte étude CAPRISA 004 Âge (années) Prévalence du VIH (%) [n = 1 237] ≤ 16 ans10, , , , ,1 Étude CAPRISA 004 de Q. Abdool Karim et al. (2) Prévalence du VIH chez les femmes enceintes : Vulindlela, Afrique du Sud ( ) Abdool Karim Q et al. Science 2010;329:

19 Étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, contre placebo Femmes VIH– rapportant au moins 2 actes sexuels à risque dans les 30 derniers jours L’étude devait être arrêtée à 92 séroconversions Objectif principal : détection et prévention du VIH – 2 tests de dépistage rapide → VIH– – 2 tests sanguins PCR positifs + 1 test Western Blot positif → VIH+. Analyse en intention de traiter, sauf pour la tolérance Abdool Karim Q et al. Science 2010;329: Étude CAPRISA 004 de Q. Abdool Karim et al. (3)

20 Patientes randomisées : Patientes screenées : patientes exclues 135 inscrites parallèlement à une autre étude 50 inscrites dans une autre étude moins d'un an avant le début de celle-ci 1 âgée de moins de 18 ans 8 VIH + 2 n'ont pas fait le test VIH 1075 exclusions de l'étude : 536 VIH+ 142 abandons 132 non actives sexuellement 51 grossesses en cours ou envisagées 37 participant à une autre étude 33 refus 26 réfractaires à l'usage du préservatif 24 allergies au latex 23 contre-indications médicales 19 non assidues au suivi 14 ne pouvant donner leur consentement éclairé 15 autres raisons Patientes ayant continué l’étude : 889 Région 1 Vulindlela : 611 Région 2 eThekwini : 278 Abdool Karim Q et al. Science 2010;329: Étude CAPRISA 004 de Q. Abdool Karim et al. (4)

21 Schéma Placebo : 444Ténofovir : 445 Retenues : 94,8 % 15 perdues de vue 8 arrêts 10 perdues de vue 12 arrêts 1 décès Ayant terminé l’étude : 421Ayant terminé l’étude : 422 Abdool Karim Q et al. Science 2010;329: Étude CAPRISA 004 de Q. Abdool Karim et al. (5) Patientes incluses : 889

22 Taux d’infections au VIH sous ténofovir VS placebo pplacebo Résultats Suivi (mois) Taux cumulé de séroconversions VIH (endpoints) Taux cumulé de femmes VIH+/an Taux d’incidence (ténofovir vs placebo) 6,0 vs 11,25,2 vs 10,55,3 vs 10,25,6 vs 9,45,6 vs 9,1 Efficacité (%) [p]47 (0,069)50 (0,007)47 (0,004)40 (0,013)39 (0,019) Abdool Karim Q et al. Science 2010;329:

23 n VIH+n Incidence du VIH Efficacité (%) TFVPlacebo Bonne observance (utilisation du gel > 80 %) ,29,354 Observance moyenne (utilisation du gel dans 50 à 80 % des rapports) ,310,038 Faible observance (utilisation du gel < 50 %) ,28,628 Résultats Étude de Q. Abdool Karim et al. (7) Taux d’infections au VIH avec le ténofovir selon le niveau d’observance Abdool Karim Q et al. Science 2010;329: ; Abdool Karim S et Q, IAC 2010.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE24 Antiretroviral Pre-Exposure Prophylaxis for HIV-1 Prevention among Heterosexual African Men and Women: The Partners PrEP Study Jared Baeten, MD PhD & Connie Celum, MD MPH on behalf of The Partners PrEP Study Team IAS 2011 Study Funder: Bill & Melinda Gates Foundation Baeten, J et al. 6 th IAS Conf. MOAX0106.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE25 Jinja, Kabwohe, Kampala, Mbale, Tororo, Uganda Eldoret, Kisumu, Nairobi, Thika, Kenya Partners PrEP Study: Sites Baeten, J et al. 6 th IAS Conf. MOAX0106.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE26 Partners PrEP Study 4758 HIV serodiscordant couples (HIV+ partner not yet medically eligible for ART) TDF once dailyPlacebo once daily Randomize HIV- partners (normal liver, renal, hematologic function) 1° endpoint: HIV infection in HIV- partner Co- 1° endpoint: Safety Follow couples for up to 36 months FTC/TDF once daily All receiving comprehensive HIV prevention services Baeten, J et al. 6 th IAS Conf. MOAX0106.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE27 Primary efficacy results TDFFTC/TDFPlacebo Number of HIV infections HIV incidence, per 100 person-years HIV protection efficacy, vs placebo62%73% 95% CI(34-78%)(49-85%) p-value0.0003< Z-score, vs. H 0 = Primary analysis: modified intention-to-treat (mITT) excluding infections present at randomization (3 TDF, 3 FTC/TDF, 6 placebo) ITT analysis results similar Baeten, J et al. 6 th IAS Conf. MOAX0106.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE28 Daily oral antiretroviral use for the prevention of HIV infection in heterosexually active young adults in Botswana: results from the TDF2 study MC Thigpen, PM Kebaabetswe, DK Smith, TM Segolodi, FA Soud, K Chillag, LI Chirwa, M Kasonde, R Mutanhaurwa, FL Henderson, S Pathak, R Gvetadze, CE Rose, LA Paxton for the TDF2 Study Team CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE28 Thigpen, MC et al. 6 th IAS Conf. WELBC01.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE29CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE29 Thigpen, MC et al. 6 th IAS Conf. WELBC01.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE30 CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE 30 Thigpen, MC et al. 6 th IAS Conf. WELBC01.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE31 Efficacy – Intention-to-Treat Analysis 9 HIV-infected in TDF-FTC group and 24 HIV-infected in placebo group Overall protective efficacy 62.6% (95% CI 21.5 to 83.4, p=0.0133) 31CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE Thigpen, MC et al. 6 th IAS Conf. WELBC01.

Le Test and Treat

Diminuer la transmission du VIH Adapté de Wafaa El-Sadr. Contexte Dépister ! VIH+ Comportements de RDRs Accroître l’accès aux tests Prévention positive Accès aux soins Mise sous ARV plus précoce Maintien du contrôle viral Plus de HAART Aide à l’observance Accroître l’accès aux soins Le concept du Test and Treat

34 D’après Luna et Montaner, 2010 (2) Pour Luna et Montaner, il suffit de traiter plus de 75 % de ceux dont les CD4 sont inférieurs à 350 cellules/mm 3, et, à terme, il n’y aura plus de nouvelle infection : le VIH va disparaître de la population. Contexte D’après Granich et Williams, 2009 (1) Pour Granich et Williams, il faut tester tout le monde fréquemment et traiter tous les séropositifs (en vert) Modèles (vrai ou plutôt faux ?!) 1. Granich RM et al. Lancet 2009;373:48-57 ; 2. Girard F et al. Science 2010;329:147-9.

35 (DOI: /S (08) ) = Source: The Lancet 2009; 373:48-57The Lancet 2009; 373:48-57

Résultats Das Douglas M et al. CROI 2010, abstract 33. Diminution significative de la CVC corrélée au nombre de nouveaux cas d’infection VIH sur la période Évolution de la CVC* moyenne et du nombre de nouvelles infections San Francisco ( ) [CROI 2010] * CVC : somme des charges virales les plus récentes pour l’ensemble d’une communauté HSH ( patients suivis à San Francisco)

Étude de J.S. Montaner et al. Test and treat et UD (1) Montaner JS et al. Lancet 2010;376:532-9.

Résultats Étude de J.S. Montaner et al. (2) Montaner JS et al. Lancet 2010;376: p : nombre total de diagnostics VIH reportés comparé au nombre total des diagnostics VIH attendus à la fin de chaque phase.

Étude de J.S. Montaner et al. (3) Charge virale de tous les patients testés Résultats « Censurée » au moment du décès ou du changement Montaner JS et al. Lancet 2010;376:532-9.

Résultats  Pour 1 log 10 de décroissance de l’ARN VIH-1, les cas de VIH ont diminué de 0,86 (IC 95 : 0,75-0,98)  La corrélation entre le nombre de patients sous HAART et le nombre de nouveaux diagnostics VIH par an est de – 0,89 (p < 0,0001)  Pour 100 nouveaux cas de patients mis sous HAART, le nombre de nouveaux diagnostics baisse d’un facteur 0,97 (IC 95 : 0,96-0,98) Montaner JS et al. Lancet 2010;376: Étude de J.S. Montaner et al. Test and treat et UD

Du Tasp au TisP Treatment as Prevention Treatment is Prevention De Rakai à l’essai HPTN 052 !

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE42 Myron S. Cohen, MD Protocol Chair 6 th IAS Conference, Rome, Italy July 18, 2011 HPTN 052 CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE42 Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

L’étude « Rakai » Quinn et al. N Engl J Med 2000;342:921-9Rakai

Quinn et al N Engl J Med 2000 Rakai, Ugandan cohorte 15,127 personnes VIH couples séro-discordants héterosexuels VIH-1 – 30 mois 21.7% transmission VIH Peu de traitement ARV

TousHomme-FemmeFemme-Homme Etude « Rakai »: Risque de transmission en fonction de la charge virale Pas de transmission si CV « indétectable » Quinn et al. N Engl J Med 2000;342:921-9

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE46 Stable, healthy, serodiscordant couples, sexually active CD4 count: 350 to 550 cells/mm 3 Primary Transmission Endpoint Virally linked transmission events Primary Clinical Endpoint WHO stage 4 clinical events, pulmonary tuberculosis, severe bacterial infection and/or death HPTN 052 Study Immediate ART CD Delayed ART CD4 <250 Randomization Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

10,838 Individuals Screened Immediate Arm 886 Couples Delayed Arm 877 Couples Major reasons for exclusion: 3058 HIV+ but CD4 count out of range 2565 HIV- but HIV+ partner ineligible 308 Seroconcordant couples 155 Ineligible due to sexual history HPTN 052 Enrollment 1763 Couples (3526 Individuals) Randomized CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE47 Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE48 Total HIV-1 Transmission Events: 39 HPTN 052: HIV-1 Transmission Immediate Arm 4 Delayed Arm 35 p < Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX0102.

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE49 VariableHazard Ratio95% Confidence Interval Treatment (immediate vs. delayed) 0.04[ ] Baseline CD4 (per 100 CD4 Increment) 1.24[ ] Baseline VL (per unit log increment) 2.84[ ] Baseline condom use (100% vs. <100%) 0.33[ ] Gender (HIV +) (male vs. female) 0.73 [ ] Multivariate Analysis – Linked Transmission Cohen, M et al. 6 th IAS Conf. MOAX % de réduction du risque de transmission hétérosexuelle si traitement anti-VIH du partenaire VIH+

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE50 ImmediateDelayed Total (N=129)5376 Tuberculosis1733 Severe bacterial infection1611 Death1013 Chronic herpes simplex37 Bacterial pneumonia (recurrent)22 Oesophageal candidiasis22 Cervical carcinoma02 Kaposi’s sarcoma11 Wasting syndrome02 Other*23 * Extrapulmonary crypto, HIV-related encephalopathy, lymphoma, PCP, septicemia (recurrent) 17 subjects experienced >1 primary clinical event All Primary Clinical Events (N = 129) CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE50 Grinsztejn, B et al. 6 th IAS Conf. MOAX0105. … et en plus le traitement précoce diminue la morbidité

Les ARV dans le TasP et la Prophylaxie Pré-Exposition : Quel coût et qui paiera ? Au Nord ? Au Sud ? Tasp Prep : et les IST ? Pour qui : populations cibles ? Coût-efficacité ? Desinhibition ?

Est-ce la guerre entre outils de prévention ?

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE54 Efficacy of HIV Prevention Strategies From Randomized Clinical Trials Abdool Karim SS, et al. Lancet Efficacy (%) Study Effect Size, % (95% CI) ART for prevention; HPTN 052, Africa, Asia, Americas PrEP for discordant couples; Partners PrEP, Uganda, Kenya PrEP for heterosexual men and women; TDF2, Botswana Medical male circumcision; Orange Farm, Rakai, Kisumu PrEP for MSMs; iPrEX, Americas, Thailand, South Africa Sexually transmitted diseases treatment; Mwanza, Tanzania Microbicide; CAPRISA 004, South Africa HIV vaccine; RV144, Thailand 96 (73-99) 73 (49-85) 63 (21-84) 54 (38-66) 44 (15-63) 42 (21-58) 39 (6-60) 31 (1-51)

CONFIDENTIAL – NOT FOR EXTERNAL USE55 Prevention research/funding as a continuum ARV PrEP (oral, microbicide) HIV incidence Treatment as prevention Circumcision Partially effective vaccine highly effective vaccine Behavioral and structural interventions Robin Shattock IAS Roma 2011 et Science. 2011;333:42-3