IgE et atopie Près de 30% de la population occidentale ont tendance à développer des réponses IgE contre une grande variété d’allergènes communs de l’environnement. Ces individus dits atopiques possèdent des taux d’IgE circulantes et un nombre d’éosinophiles supérieurs à ceux des individus normaux. Ils font plus de maladies allergiques comme le rhume des foins ou l’asthme. La plupart ont des ATCD familiaux de maladies allergiques.

Atopie –manifestations cliniques très diversifiées (asthme, rhinites, dermatite, conjonctivites, chocs,...) –en réponse à des antigènes de notre environnement non pathogènes en eux mêmes (allergènes) –touchant avec prédilection des individus génétiquement prédisposés, dans un contexte environnemental favorisant –médiées par un mécanisme IgE-dépendant Atopie et allergie ne sont pas synonymes

Allergie : réaction inappropriée du système immunitaire entrainant un effet délétère pour l'organisme. (Von Pirquet (1906) ) Atopie : utilisé pour décrire des maladies médiées par les IgE chez des personnes présentant une prédisposition héréditaire à produire ce type d'anticorps contre des Ag de l'environnement = allergènes. (Coca et Cooke (1923)) Anaphylaxie: forme paroxystique de l’allergie sous-tendue par des réactions d’hypersensibilité immédiate médiées par les IgE. (Richet et Portier (1902) )

Mastocytes, basophiles HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Médiateurs (histamine, leucotriènes, prostaglandines,…) e Réaction exagérée du système immunitaire face à une substance étrangère normalement inoffensive, l’allergène, selon un mécanisme IgE dépendant.

Stimulation des lymphocytes B par l’allergène Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Sécrétion d’IgE Phase silencieuse (sensibilisation) Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation Phase symptomatique Immédiate: quelques minutes après exposition à l’allergène Semi-retardée: 6 à 12 heures après exposition à l’allergène Recrutement de cellules (éosinophiles, lymphocytes, neutrophiles,basophiles) et libération de substances inflammatoires

Phase silencieuse (sensibilisation) Stimulation des lymphocytes B par l’allergène Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation Sécrétion d’IgE

Antigène Récepteur de cytokine cytokines CD40 ligand Prolifération et différenciation des lymphocytes B Commutation isotypique, maturation d’affinité et sécrétion des immunoglobulines TCR T CD40 HLA BCR B

Antigène Récepteur de cytokine cytokines CD40 ligand TCR T CD40 HLA BCR B Stimulation des lymphocytes B par l’allergène Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation Sécrétion d’IgE IL-4 IL-13 IFN 

Phase silencieuse sensibilisation Stimulation des lymphocytes B par l’allergène Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation Sécrétion d’IgE

Phase symptomatique Stimulation des lymphocytes B par l’allergène Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation Sécrétion d’IgE Ag

Le récepteur de haute affinité des IgE: Fc  RI

IgE Fc  RI Présence d’IgE de spésificités allergéniques diférentes à la surface des mastocytes et basophiles

Phase silencieuse sensibilisation Phase symptomatique

Antigène Récepteur de cytokine cytokines CD40 ligand TCR T CD40 HLA BCR B Stimulation des lymphocytes B par l’allergène Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation Sécrétion d’IgE IL-4 IL-13 IFN 

IFN-  IL-2 IL-10 IL-4 IL-3 IL-5 IL-10 IL-13 Th1Th2

TH2 TH1TH2 TH1 Déviation immune Orientation de la réponse immunitaire ATOPIE Sujets normaux Sujets atopiques

IFN-  IL-2 IL-10 IL-4 IL-3 IL-5 IL-10 IL-13 Th1Th2 + _ + _

IL TH2 TH0 + Le cercle vicieux de l’IL4 L’IL-4 libérée par les lymphocytes T, les lymphocytes B, les mastocytes au cours de la réponse allergique entraîne une amplification de la réponse TH2

IFN-  IL-2 IL-10 IL-4 IL-3 IL-5 IL-10 IL-13 Th1Th2

Pourquoi cette différence de réponse entre individus? Pourquoi une augmentation de la prévalence des maladies atopiques?

ATOPIE ET REPONSE TH2 réponse faible à modérée IgG1, IgG4 production IFNg ( TH1 ) réponse exagérée IgE production IL-4, IL-5, IL-13 (TH2) TH2 TH1 pollens, acariens, phanères de chat, etc,... non atopiquesatopiques

Particularités individuelles ? Terrain génétique ATCD familiaux +++ Polymorphisme de certains gènes d’intérêt (Fc  RI, IL-4, récepteur de l’IL-4, récepteur de l’IL-13, stat-6, IFN-  et récepteur, TGF  1) avec association de certains variants à un production excessive d’IgE. Facteurs hormonaux. Co-facteurs Causes de la déviation TH2 de la réponse immune

-Antigène ? Aspects qualitatifs. Protéines et glycoprotéines de bas poids moléculaire qui s’éluent facilement des particules qui les supportent et sont très immunogéniques. Pas de motif structural ou de propriétés biologiques communes clairement identifiées à ce jour comme permettant de prédire la susceptibilité particulière de certaines personnes à ces antigènes. Voie d’introduction dans l’organisme Aspects quantitatifs. Particularités liées à l’environnement ?

- Autres facteurs liés à l’environnement ? Augmentation considérable de la prévalence des maladies allergiques au cours des 30 dernières années dans les pays industrialisés alors que l’incidence reste faible dans les pays en voie de développement. Différences entre zones rurales et urbaines Particularités du mode de vie occidental et urbain susceptibles de jouer un rôle dans la polarisation TH2: allergènes domestiques (acariens, moisissures) pollution (augmentation IgE, IL-4, IL-6, IL-13; effet beaucoup plus important chez les sujets atopiques) régime alimentaire alimentation des nouveau-nés au biberon ou au sein modification de l’exposition des enfants aux infections Causes de la déviation TH2 de la réponse immune Particularités liées à l’environnement ?

Causes de la déviation TH2 de la réponse immune Théorie hygiéniste TH2 Bonnes conditions d’hygiène Vaccination Antibiotiques Helminthiases rares ou absentes TH1 Environnement de type industrialisé (habitat, polluants)

Causes de la déviation TH2 de la réponse immune Théorie hygiéniste TH2 Mauvaises conditions d’hygiène Infections virales et bactériennes multiples Faible usage des antibiotiques Parasitoses massives (helminthes++) TH1 Habitat rural Contact avec bétail

Sciences, April 2OO2, review

Infections microbiennes et virales IL-10 TGF  TH1 Cellules T régulatrices TH2

Stimulation immunité naturelle: fixation de PAMPs sur TLR des cellules dendritiques et NK Production IL-1, IL-6, Il-10, TNF , IL-12, IFN-  stat-4 T-bet IFN  +++ TH1 Pas de stimulation immunité naturelle et pas fixation de PAMPs sur TLR ou engagement TLR-2 stat-6 c-maf GATA-3 IL-5 IL-13 IL-4+++ TH2 Infections Cellules T régulatrices TR1 TH3 CD4+CD25+ IL-10 TGF-  contact cellulaire

Identification d’un état atopique Symptômes cliniques +++ (réactions allergiques multiples à de multiples allergènes) Notion d’ATCD familiaux suggérant l’existence d’un terrain Génétique favorisant Implication des IgE: Tests cutanés (PRICK, IDR) mettant en évidence une réaction immédiate (Tests de provocation) Biologie (Dosages IgE totales et spécifiques d’allergènes, tests fonctionnels)

- Symptomatologie très diversifiée Réaction localisées Peau Muqueuses respiratoires Muqueuses digestives Muqueuses oculaires Réaction généralisées Choc anaphylactique (Médicaments, venins +++) - Symptomatologie directement liée à la mise en contact de l’allergène avec l’organisme (inhalation, ingestion, injection, contact cutanéo-muqueux) - Apparition des symptômes extrèmement rapide pour l’allergie IgE dépendante (minutes)

Identification d’un état atopique Symptômes cliniques +++ (réactions allergiques multiples à de multiples allergènes) Notion d’ATCD familiaux suggérant l’existence d’un terrain Génétique favorisant Implication des IgE: Tests cutanés (PRICK, IDR) mettant en évidence une réaction immédiate (Tests de provocation) Biologie (Dosages IgE totales et spécifiques d’allergènes, tests fonctionnels)

Diagnostic Clinique (interrogatoire ++) Tests de provocation Tests biologiques - IgE totales - IgE spécifiques Quantitatifs et sans danger, permettant un suivi (même technique++) Tous les allergènes ne peuvent pas être testés in vitro - Autres tests: mesure de la libération d’histamine, tryptase, tests d’activation des basophiles, western-blots. Tests cutanés (prick-test, IDR) Nécessitent une peau normalement réactive et saine Faux positifs si dermographisme Faux négatifs si patient sous trt anti-histaminique Problème de standardisation des allergènes

1- Centrés sur la détection des IgE - dosage des IgE totales - dosage des IgE spécifiques d’allergènes - western-blots 2- Centrés sur la dégranulation des basophiles - dosages d’enzymes ou de médiateurs (tryptase, histamine) - tests fonctionnels test d’activation des basophiles libération d’histamine, de leucotriènes Tests biologiques