Métabolisme phosphocalcique normal et rein (calcium, magnésium, phosphates) INSERM U907 CHU Pasteur, Néphrologie

Murer, Physiol rev 2000 Expression hétérologue de NaPi-2 dans l’œuf de xénope [Na] 96 mM [Na] 50 mM [Pi] 1 mM [Pi] 0,1 mM   V ref -50mv

Supplémentation en Pi carence en Pi 8 jours 2 heures4 heures carence en Pi Carence en Pi 8 jours 2 heures4 heures Ritthaler, Kidney Int, 1999 Apports alimentaires en Pi et expression de NaPi-2

Kempson, AJP Renal 1995 Effet de la PTH sur l’expression membranaire de NaPi-2

Souris NPT2a -/- Beck, PNAS1998 Hypophosphatémie avec fuite rénale (TmPi abaissé) Anomalie du remodelage osseux (  ostéoclastes) Hypercalciurie et néphrolithiase (Chau, J Bone Miner Res 2003) Augmentation du calcitriol et pas de la PTH Ala48Phe exon 3 chez un patient Diminution du transport de phosphate (Prié, NEJM 2002) Néphrolithiase chez l’homme ? mutagénèse dirigée et transport de Pi Séquençage du gène chez l’homme (hypophosphatémie avec PTH normale)

Cotransporteurs Na + -phosphate rénaux Urine Sang 2 Na + HPO Na + HPO 4 2- Npt1 PiT Npt2a PTH PO ,25(OH) 2 D ? ? 2 Na + HPO 4 2- Npt2c D. Prié, INSERM U426 ATP 3 Na + 2 K +

Régulation de la phosphatémie : modification de la capacité de réabsorption rénale  Réabsorption proximale  Excrétion urinaire FGF-23 sFRP4 MEPE FGF-7 Variation des phosphatonines Variation de la phosphatémie ? Variation du stock cellulaire en Pi ? Variation du contenu intestinal en Pi ? Interactions des phosphatonines entre elles ? Berndt, Annu Rev Physiol 2007  PTH  phosphatémie Variation de la réabsorption proximale

Facteurs de régulation des concentrations plasmatiques de Ca, Mg, phosphate Calcium  réabsorption rénale de Ca par la PTH  résorption osseuse par la PTH  absorption digestive par la 1,25 OH vit D  calciurie par la PTH Phosphore  réabsorption rénale de phosphore par la PTH, l’hyper-phosphorémie, l’augmentation du contenu intestinal en phosphore, le FGF 23 Magnésium  réabsorption rénale par l’hypomagnésémie, l’hypovolémie, et l’amiloride  réabsorption rénale par l’hypermagnésémie, l’hypervolémie, le furosémide et les diurétiques thiazidiques

Conséquences des anomalies de la calcémie, de la magnésémie et de la phosphorémie

Ostéite fibrokystique Hyperparathyroïdie primitive

10 mois 2,5 ans Holick, JCI 2006 Rachitisme / ostéomalacie Hyperparathyroïdie secondaire à une carence en 25 OH vit D

Perte du contour de la tête humérale Hyperparathyroïdie secondaire à une carence en 25 OH vit D Rachitisme / ostéomalacie

Strie de Looser Milkman Hyperparathyroïdie secondaire à une carence en 25 OH vit D Rachitisme / ostéomalacie

Hyperparathyroïdie secondaire Hyperphosphatémie, hypocalcémie Calcifications vasculaires Pathologies osseuses Maladie rénale chronique

Calcifications vasculaires

Calcifications cardiovasculaires

Fractures et IRC Alem, KI, 2000 Registre USRDS (patients caucasiens): 654 fracture du col fémoral parmi patients dialysés pendant 8 ans Incidence masculine : 7.45/1000/an Incidence féminine : 13.63/1000/an Risque relatif : 4.40 par rapport à la population de même âge et de même sexe

Probabilité de survie en fonction du score de calcification Calcification score : Calcification score : 1 Calcification score : 2 Calcification score : 3 Calcification score : 4 Suivi (mois) Probabilité de survie

IIa (weddellite) Ivd (brushite) weddellite brushite Hypercalciurie : formation de calculs

Néphrocalcinose Syndrome de Bartter, hypomagnésémie chronique

Approche diagnostique des anomalies de la calcémie, de la magnésémie et de la phosphorémie

Objectif : connaître la démarche analytique devant une Hypophosphorémie Hypocalcémie Hypercalcémie hypomagnésémie

Hypophosphatémie et TmPi  PTH  PTH N Calcémie  Calciurie  Calcémie N Calciurie  25 OH vitD  (ou 25 OH vitD normale chez l’obèse) HPTII HPTI Calcémie N Calciurie  1,25 OH 2 vitD  Défaut des transporteurs proximaux de Pi (Rachitisme hypophosphatémique familial avec hypercalciurie) Calcémie N ou  Calciurie  1,25 OH 2 vitD  Fanconi Ostéomalacie oncogénique (  phosphatonines) ADHR (autosomique dominant hypophosphatemic rickets, mutation du gène de FGF23) XLH (X-linked hypophosphatemic rickets, mutation du gène de PHEX) Rachitisme héréditaire vitD-dépendant (inactivation de la 1α-hydroxylase)

Réabsorption fractionnelle Excrétion fractionnelle TmPi / DFG (mmol/l) NOMOGRAMME DE BIJVOËT Le seuil maximal de réabsorption de Pi est corrélé à la phosphorémie à jeun Phosphorémie à jeun (mmol/l) Bijvoet, clin sci 1969

Hypophosphorémie rénale ? [P]s = 0,66 mM (0,85-1,50) [Creat] s = 0,074 mM [P]u = 31,83 mM [Creat]u = 30,81 mM FeP = [P]s X [Creat]u [P]u X [Creat] s 0,66 mM FeP = 0,116 0,116 0,64 Tm/DFG = 0,64 (0,76-1,62)

Hypocalcémie  PTH DFG N Pi et Tm Pi   25 OH vitD (hyperparathyroïdie II)  DFG Pi N ou  MRC stades 3, 4, 5 (  1,25 OH 2 vitD) PTH N ou  Chirurgie ou radiothérapie cervicale hypomagnésémie Activation de CaSR (hypocalcémie autosomique dominante) Mutation du gène AIRE (AutoImmune Regulator) donnant une Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidosis Ectodermal dystrophy (APECED) Pseudohypoparathyroïdie mutation de G αs : ostéodystrophie d’Albright mutation inactivatrice de la PTH

Hypercalcémie PTH N ou  Pi NPi et TmPi  HPTI CaU/creatU  CaU/creatU  Mutation inactivatrice de CaSR (hypercalcémie familiale bénigne) PTH  Pi et TmPi  Pi N Intox vit D (25 OH vitD > 150 ng/ml) Intox vit A Hyperthyroïdie Granulamatose (  1,25 OH 2 vitD) Ostéolyse humorale maligne (PTHrp) Dysplasie de Jansen (mutation activatrice du PTHR) PTH    et Pi  MRC stade 5 (hyperparathyroïdie tertiaire) Hypercalcémie

[Mg]plasmatique < 0.65 mmol/l [Mg]urinaire < 1 mmol/24H[Mg]urinaire > 2 mmol/24H Carence d’apport Pertes digestives Malabsorption Transfert vers le secteur IC Pertes rénales Médicamenteuses : furosémide, thiazidiques, cisplatine, amphoB, aminosides, CyA, pentamidine Diurèse osmotique : diabète Intoxication éthylique Acidose métabolique héréditaires Hypomagnésémie

Conclusion: à retenir… Maintien de la calcémie Rôle du récepteur sensible au Ca et au Mg dans les épithéliums rénaux et coliques Principales anomalies génétiques concernant le Ca et le Mg Démarche analytique devant une hypocalcémie, hypophosphorémie, hypercalcémie, hypomagnésémie Criblage de banque d’ADN

COOH NH 2 extracellulaire intracellulaire Schlingmann, Nature Genet, 2002 La déplétion en Mg inhibe la synthèse de PTH (Hypoparathyroidie, Hypocalcémie, Hypocalciurie) Hypomagnésémie avec hypocalcémie secondaire TRMP6 Transient Receptor Potential

Malabsorption digestive et fuite rénale de Mg colon duodenum Tube contourné distal témoin - Schlingmann, Nature Genet, 2002 Hypomagnésémie avec hypocalcémie secondaire

Perte rénale de Mg isolée autosomique dominante (HOMG2) Meij, Nature Genet, 2000 Anomalies primitives du transport du Mg 2+ dans le tube contourné distal Chromosome 11 : FXYD2 sous unité gamma Na-K ATPase Peu de symptômes : chondrocalcinose Associé à une hypocalciurie sous unité gamma Na-K ATPase exprimée dans TCD Effet dominant négative avec expression ectopique de la protéine