L’hypersensibilité au gluten ou Maladie Coeliaque M.Delire, Pédiatrie, Immunologie clinique B.Fayed, Biologie Clinique

Définition La maladie coeliaque est une entéropathie auto-immune liée à une hypersensibilité au gluten, se développant sur un terrain de susceptibilité génétique. Elle se caractérise par une inflammation de la muqueuse intestinale responsable d’une atrophie villositaire totale ou subtotale.

Les Causes (1) Réaction anormale des lymphocytes-T de la muqueuse intestinale au gluten →hypersensibilité non-allergique (type IV) →réaction auto immunitaire Le gluten est un complexe protéique présent dans les céréales, et obtenu après extraction de l’amidon Le gluten est composé : - de protéines (albumine) - de globulines (gluténines et gliadines)

Les gliadines Glycoprotéines riches en glutamine, se répartissant en 4 groupes: - α-gliadine - β-gliadine - γ-gliadine - ω-gliadine L’oméga-5 gliadine est impliquée dans manifestations anaphylactiques au blé (IgE)

Les Causes (2) Dans maladie coeliaque → hypersensibilité surtout vis-à-vis des gliadines α /β du gluten: du blé, du seigle (sécaline), de l’orge (hordéine), de l’avoine Le riz et le maïs sont bien tolérés (pas de gluten)

Les Causes (3) Facteurs environnementaux Prédisposition génétique → génotype HLA HLA-DQ2 ou plus rarement DQ8 95% des maladies coeliaques versus 30% population générale Facteurs environnementaux virus (rotavirus ?? adenovirus ??), bactéries (??) - introduction trop rapide de céréales chez le nourrisson

Présentations cliniques Formes typiques symptomatiques Formes latentes: biologie et biopsie positives en l’absence de symptômes cliniques Formes silencieuses: biologie positive avec biopsie douteuse et absence de signes cliniques Formes atypiques: arthralgies, aphtoses, ostéoporose, dermatite herpétiforme, etc.

La Dermatite Herpétiforme Il s’agit d’une éruption vésiculeuse généralisée, résultant chez certains individus génétiquement prédisposés, d’une réaction immunitaire croisée entre les transglutaminases tissulaires de la muqueuse digestive et celles de la jonction dermo- épidermique.

Epidémiologie (1) Touche surtout populations: - du nord de l’Europe, - du Maghreb, - d’Australie, - des USA • Pics de fréquence d’apparition des symptômes: - entre 6 mois et 2 ans - entre 20 et 40 ans (rapport M /F → 1 /3) - après 65 ans (non exceptionnel)

Epidémiologie (2) • Incidence des formes symptomatiques chez l’enfant: → 40 /100.000 Prédisposition familiale (10% des parents de 1er degré de patients coeliaques sont atteints) • Incidence des formes latentes et silencieuses chez l’enfant → 330 /100.000 • Incidence globale chez l’adulte → 150- 260 /100.000

Epidémiologie (3) On estime à ± 2 millions, le nombre total d’individus atteints de maladie coeliaque en Europe (± 1% dans certains pays). Evaluation sous estimée en raison d’absence fréquente de diagnostic dans les formes latentes, silencieuses ou atypiques.

Physiopathologie • Dans conditions normales, après hydrolyse gastrique du gluten, les peptides de gliadine ne sont pas résorbés • Toute augmentation de perméabilité intestinale (infection virale ou bactérienne ??) → résorption de gliadines dont certains résidus sont toxiques et d’autres immunogènes chez sujets génétiquement prédisposés (HLA)

Rôle des gliadines toxiques

• Les gliadines toxiques déclenchent au niveau des entérocytes, la sécrétion de zonuline aux propriétés pro-inflammatoires vasodilatatrices • Dissociation des jonctions entre entérocytes → augmentation de l’absorption intestinale de gliadines, → afflux au sein des muqueuses de cellules immunitaires sécrétrices de cytokines inflammatoires.

Rôle des gliadines immunogènes

Réponse Immunitaire Primaire Humorale Les cellules B stimulées par l’antigène prolifèrent et se différencient en: Plasmocytes → sécrètent des IgM spécifiques Cellules B- Mémoire Les cellules T- auxiliaires sont généralement requises pour la stimulation des cellules B, et le changement de classe des Acs T cells develop in the thymus B cells develop independently of the thymus Humoral antibody response: Involve the production of antibodies which circulate in the bloodstream and bind specifically to the foreign antigen that induced them. Peripheral lymphoid tissues: lymph nodes, spleen, gut-associated lymphoid tissues (Peyer's patches in the small intestine, appendix, tonsils, , and adenoids) APC T-cell B-cell Plasma cell Training IVIG / Medical Affairs / AH,KB / 28 March 2003

Les lymphocytes T,induisent la transformation de lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’anticorps GliaA, tTG, gliadine désamidée (DGlia) et tTG+ DGlia Parallèlement, une production accrue d’IL-15 transforme les lymphocytes intra-épithéliaux en natural-killer qui détruisent l’épithélium.

Outre la prépondérance de HLA-DQ2, les patients avec hypersensibilité au gluten semblent présenter constitutivement une concentration élevée en transglutaminase tissulaire au sein des muqueuses de l’intestin grêle et au niveau de la jonction dermo épidermique

Diagnostic • Clinique • Histologique • Biologique

1. Diagnostic clinique chez le nourrisson Diarrhée chronique avec malabsorption et signes de malnutrition Anorexie quasi constante Vomissements fréquents Ralentissement de la croissance pondérale Apparition des symptômes coïncide avec introduction de céréales dans l’alimentation

2. Diagnostic clinique chez l’enfant Symptômes trompeurs car diarrhée au second plan (!!!) Douleurs abdominales, vomissements et parfois constipation Parfois, seule une fatigabilité avec retard de croissance et /ou pubertaire Manifestations extra digestives fréquentes

3. Diagnostic clinique chez l’adulte Diagnostic aisé en présence de signes digestifs évocateurs (diarrhée chronique avec stéatorrhée et douleurs de type colique) Diagnostic plus ardu en cas de symptômes mineurs ou liés à manifestations extra digestives

Manifestations extra digestives liées au syndrome de malabsorption Anémie (carence en fer, folates, vitamine B12) Retard de croissance ou pubertaire Douleurs ostéo-articulaires avec ostéopénie, suite à ↓ absorption de vitamine K Neuropathies périphériques (↓ vit.B12 et B1) Crampes musculaires (↓ Mg++ et Ca++) Fatigabilité (hypokaliémie) Saignements (↓ vitamine K)

Autres manifestations extra digestives Dermatite herpétiforme Perturbations du bilan hépatique Infertilité, aménorrhée, fausses couches Aphtose Nephropathie à IgA Arthrite, etc..

Evolution • Symptômes disparaissent après 3 – 6 mois de régime sans gluten, et réapparaissent lors de la réintroduction • Si symptômes persistent en l’absence de gluten → maladie coeliaque réfractaire, ou pseudo coeliaquie à haut risque de développement de lymphomes intestinaux. →penser à une déficience immunitaire constitutive !!! La maladie coeliaque s’accompagne d’un risque plus élevé d’adénocarcinome du grêle.

Diagnostic • Clinique • Histologique • Biologique

Recommandations ESPGHAN European Society of pediatric Gastroentrrology *1970 Trois Biopsies : Confirmation diagnostic - Après régime sans Gluten - Epreuve de réintroduction gluten *1990 : une biopsie pour confirmation diagnostic (en présence d’anticorps)

Histopathologie Diagnostic formel de maladie coeliaque Trois critères histopathologiques sur biopsie duodénale: → atrophie villositaire totale ou subtotale, → hypeplasie cryptique, → infiltration lymphocytaire de l’épithélium de surface. ASPECT APLATI DE LA MUQUEUSE

Biopsie partie proximale du grêle à gauche: normal - au centre: hyperplasie des cryptes - à droite: atrophie villositaire partielle ;Muqueuse plate

Diagnostic • Biologique → Les anticorps anti-gliadine • Clinique • Histologique • Biologique → Les anticorps anti-gliadine → Les anticorps anti-endomysium → Les anticorps anti-transglutaminase tissulaire

Facteurs prédisposant HLA DQ2 ou HLA-DQ8 →30% population générale → 95% des maladies coeliaques Autre gènes non HLA → gène de la transglutaminase tissulaire Infections intestinales (rota virus) ↗↗perméabilité! Facteur déclenchant→ Gluten

Diagnostic Biologique Confirmation d’un diagnostic Clinique Suivi régime sans Gluten Mettre en évidence les formes frustres La mise en évidence biologique des formes latentes et silencieuses a fait chuter la fréquence de diagnostic de maladie cœliaque typique de 67 à 91%

Auto anticorps anti-endomysium IgA Décrits en 1983 par Chorsemski Endomysium= conjonctive enveloppant muscle lisse. Mise en évidence par immunofluorescence sur coupe d’œsophage de singe ou sur cordon ombilical humain Technique coûteuse, lecture demandant une certaine expertise, pas automatisable. excellente spécificité: 95-100%, Sensibilité >90% chez l’adulte Test considéré comme le test de référence pour le diagnostic sérologique , en dépit des limites inhérentes à la technique

Figure 7.5. Monkey oesophagus at low magnification showing endomysial staining of the muscularis mucosa, seen as a network of fibres surrounding the smooth muscle cells.

Ac anti transglutaminase IgA La transglutaminase tissulaire (tTG) à été identifiée comme l’Ag cible des Ac Endomysium. Performances diagnostiques voisines de celles des Ac anti-endomycium Automatisation possible Une très grande reproductibilité car transglutaminase tissulaire produite sous forme recombinante. La TG interagit avec la Gliadine structure tridimensionnelle compatible avec les liaison HLA DQ2 et DQ8 (déamidation+ ↗↗Antigénicité) Facteur crucial dans le mécanisme de toxicité

IgG anti tTg 30-50% 90-93% 30-47% 85-90% Sensibilité % Spécificité% tTg IgG Adulte 30-50% 90-93% tTg IgG Enfants 30-47% 85-90%

Anticorps anti Gliadines Spécificité faible (positif PCE, Atteintes hépatiques) Intéressant dans suivi des régime sans Gluten ou diagnostic chez les jeunes enfants car plus précoce que les Ac anti transglutaminases

AC anti gliadine déamidée • IgG anti-gliadine déamidée Utilisation comme substrat d’une gliadine déamidée dont l’affinité pour les molécules de HLA-DQ2 et DQ8 est augmentée Le dosage des IgG anti-gliadine déamidée présente une sensibilité et spécificité supérieures à celle des IgA anti-gliadine, et équivalente à celle des IgA anti-transglutaminase

AC anti gliadine déamidée Sensibilité % Spécificité% IgG anti-Gliadines 55- 80 70- 90 IgA anti-Gliadines 55-100 80-100

Maladie coeliaque et déficience en IgA L’incidence de la déficience en IgA est de 1 /700 (2/3 des cas asymptomatiques). Déficience physiologique chez enfants < 2 ans. Incidence 10 fois plus élevée de maladie coeliaque en cas de déficience en IgA. 3-5% des adultes avec maladie coeliaque ont une déficience sélective en IgA. La déficience en IgA n’augmente pas le risque de maladies atopiques à IgE

Place des IgG anti tTg/endomycium. Si déficit en IgA : bonne efficience des IgG Sensibilité % Spécificité% tTg IgG Adulte 30-50% 90-93% tTg IgG Enfants 85-90% tTg IgG Déficit IgA 90% 100% Bizarro and Touti 2008

Lequel ? AAR AAG AAE AATg