Andropause Mythe ou réalité ? Alain Bitton Urologue FMH Genève

Le mythe

La réalité Testostérone Oestradiol

La vérité, toute la vérité …

En comparaison des femmes, les hommes… Meurent 7 ans plus jeunes Ont un risque plus grand de subir des maladies chroniques à un âge plus jeune Ont un risque deux fois plus important de mourir d’une maladie cardio-vasculaire

Courent un risque plus élevé de consommer des drogues, d’avoir des vices, de fumer et de consommer de l’alcool en excès

Sont responsables de 8 accidents de la circulation sur 10 !

C’est parfois un peu plus compliqué….

Mais… les hommes évitent les docteurs Deux fois plus d’hommes que de femmes n’ont pas de contrôle médical régulier Les hommes représentent 70% des personnes n’ayant pas consulté dans les 5 dernières années 25% des hommes attendraient aussi longtemps que possible avant de voir un médecin To

Et pourtant… Arrive un moment où il faut bien consulter…

La substitution n’est pas sans risque…

1. Les hormones mâles S.F. Witchel (CHP) ADRENAL CORTEX CHOLESTEROL CYP17 CYP17 PREGNENOLONE 17-HYDROXYPREGNENOLONE DEHYDROEPIANDROSTERONE HSD3B2 HSD3B2 HSD3B2 PROGESTERONE 17-HYDROXYPROGESTERONE ANDROSTENEDIONE CYP21 CYP21 DOC 11-DEOXYCORTISOL CYP11B2 CYP11B1 TESTOSTERONE CORTICOSTERONE CORTISOL CYP11B2 ADRENAL CORTEX 18-HYDROXYCORTICOSTERONE CYP11B2 ALDOSTERONE S.F. Witchel (CHP)

Fonctions de la Testostérone Stimulation de la spermatogenèse Maturation fonctionnelle des spermatozoïdes Action centrale: libido (désir sexuel) et relationnel Stimulation du métabolisme cellulaire et protéique Maintien des caractères sexuels secondaires

Rythme circadien. Taux max. le matin entre 8 et 10 h. Testostérone ainsi nommée depuis 70 ans ! „testo“ = testicules „ster“ = stérol „one“ = kétone Production principale chez l’homme au niveau testiculaire par les cellules de Leydig de 6-7 mg / jour. Conversion au niveau prostatique en DHT par la 5 –α-réductase (forme active). Petite production par les surrénales et le tissu adipeux par conversion d’autres androgènes (DHEA, androstendione) Si la testostérone n’est pas transformé en DHT, elle l’est en oestradiol grâce à une aromatase Rythme circadien. Taux max. le matin entre 8 et 10 h. Production chez la femme par: Conversion de la DHEA en T Les ovaires 200-300 µg

2. Les évidences cliniques des bienfaits de la testostérone

Testostérone & muscle Augmentation de la taille et du type de fibres musculaires (type I & II) Augmentation de la force et de la longueur de contraction musculaire maximale Augmentation de la synthèse musculaire Inhibition des précurseurs adipocytaires Bhasin S, Storer TW, Berman N, et al. N Engl J Med 1996

Entre l’âge de 30 et 75 ans, perte de la masse musculaire essentiellement par perte de muscle squelettique (jusqu’à 50%) et remplacement par du tissu adipeux (qui passe de 20 à 40%)

Testostérone & coeur Plus la Testostérone est basse plus le risque d’athérosclérose est élevé Une augmentation des taux de Testosterone permet de diminuer de 25% le risque d’angor ! La Testosterone diminue la dépression du segment ST Moins de risque de mort subite si les taux de testostérone sont adéquats R D Jones, Heart 2004

Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux Testostérone & Os Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par l’intermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al., 1997; Calo et al., 2000; Gamero et al., 2000) Des tests immunologiques ont permis l’identification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al., 1998) Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de l’activité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al., 1993; Wiren et al., 1999)

Testostérone & Os “Maladie silencieuse en cas de diminution de testostérone”: peu ou pas de symptômes Fractures vertébrales, douleurs dorsales chroniques non spécifiques, 2/3 des fractures de hanche arrivent sans symptômes précurseurs Le taux de décès des hommes > 60 ans 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes

Testostérone & cerveau The Scream (or The Cry) 1893 Edvard Munch

Taux de testostérone cérébrale post-mortem Diminution des taux de testostérone cérébrale: risque direct de développement d’un Alzheimer chez l’homme n = 36 Taux de testostérone cérébrale post-mortem (ng/cm3 tissu) JAMA Sept. 2004

58 ans, marié, BSH. Depuis 6 mois Troubles de l’humeur Irritabilité et léthargie Manque de motivation Baisse de l’énergie mentale Symptômes dépressifs Symptômes physiques Manque d’énergie Sexualité Baisse de la libido Dysfonction érectile Diminution de l’intensité de l’orgasme DESCRIPTION DU CAS Lors d’un examen annuel, M. Savard, 58 ans, se plaint de fatigue et d’un manque d’énergie qui sont apparus au cours des 2 dernières années. Il signale une baisse de la libido et une difficulté progressive à obtenir et à maintenir des érections au cours de la dernière année. Ses orgasmes ont diminué d’intensité. Au travail, il éprouve beaucoup de stress, peu de motivation, et il a de la difficulté à se concentrer. Il trouve que sa productivité baisse. Dans l’ensemble, il considère qu’il a une relation harmonieuse avec sa conjointe. Mais comme il est d’humeur plutôt irritable et maussade, en plus de ses difficultés sur le plan sexuel, une tension s’est installée dans le couple. Il a perdu sa « joie de vivre » habituelle, mais il ne croit pas être en dépression. Il ne peut pas identifier de facteur précipitant et se demande ce qui pourrait être à l’origine de sa baisse d’énergie tant physique que mentale.

Diagnostic différentiel Dépression Épuisement (Burn-out) Problèmes relationnels ou psychosociaux Trouble hormonal Hypogonadisme Hypothyroïdie Hyperprolactinémie Dysfonction érectile d’origine vasculaire ou psychogène

ANALYSES glycémie à jeun bilan lipidique Hb & Htc tests hépatiques créatininémie PSA testostérone totale matinale (8-10h) si anormale, T libre ou mieux T biodisponible (calculée en fonction SHBG), cf. ISSAM) TSH si testostérone biodisponible abaissée: LH, FSH, prolactine Points à retenir : Analyses biochimiques pour évaluer l’état général du patient Évaluation des fonctions rénale et hépatique Recherche d’anémie, de diabète et de dyslipidémie On recommande d’établir un bilan lipidique à jeun avant d’instaurer un traitement. Avant d’administrer un traitement androgénique, on doit procéder à un dosage du taux sérique d’antigène prostatique spécifique (APS). Bilan hormonal Dans les cas de dysfonction érectile qui ne s’accompagnent pas d’une baisse du désir ni de signes d’endocrinopathie, un bilan hormonal n’est pas vraiment indiqué.

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE L’HYPOGONADISME Primaire (d’origine testiculaire) Hypogonadisme avec élévation des gonadotrophines Taux de LH ou de FSH élevés Secondaire (d’origine hypophysaire) Hypogonadisme avec baisse des gonadotrophines Faible taux de LH ou de FSH Hypogonadisme partiel associé au vieillissement Taux de LH normal ou légèrement élevé Points à retenir : Le taux d’hormone lutéinisante (LH) est modérément élevé chez 10 % des hommes atteints d’un hypogonadisme partiel associé au vieillissement. Chez les hommes âgés, la sécrétion de LH diminue; aussi, l’augmentation du taux de LH n’est pas considérée comme un critère nécessaire au diagnostic de déficience androgénique.

Qu’appelle t’on “andropause”? Ménopause masculine ? Baisse de la testostérone avec l’âge ? Changements physiologiques chez l’homme âgé ?

Brown-Sequard administered 5 subcutaneous doses of extract prepared from dog testicles over a three day period. This was followed by 5 more injections of extract from guinea-pig testes over the following 18 days. He reported in Lancet... 16TH century Chinese text of Medicine provided a series of symptoms believed to be the male equivalent of menopause In 1889, at age 72, distinguished French neurologist & physiologist Charles E. Brown-Sequard reported in Lancet, the rejuvenating effects of self-administered extracts of dog and guinea pig testes

Definition “Andras” homme, masculin “Pause” arrêt. Mais chez l’homme il n’y a pas d’arrêt… Il s’agit d’un syndrome responsable de changements liés à l’âge ( > 50 ans) associant des signes cliniques et des symptômes de déficience androgénique à une diminution de la testostérone sérique Testosteron Deficiency Syndrom (TDS) = terme le plus approprié Morales et al., Eur Urol 2006

Les synonymes Male Climacteric Androclise Androgen Decline in the Ageing Male (ADAM) Ageing Male Syndrome (AMS) Late Onset Hypogonadism

Les Questions clés La diminution des taux de testostérone avec l’âge est –elle cliniquement significative ? La substitution androgénique chez l’homme est-elle bénéfique ? Quels sont les risques encourus d’une telle substitution ?

3. Déficit en testostérone: une réalité Toutes les 4 secondes, une cellule de Leydig (productrice de T) meurt, sans être remplacée… Diminution lente de la production testiculaire de 0.5 à 1% par année à partir de l’âge de 40 ans Diminution du ratio T / oestradiol Augmentation de SHBG (Sex Binding Hormon Globulin) au niveau du foie = diminution des niveaux de T biodisponible < 5% entre 20 & 30 ans 12% pour les hommes de 50 ans 19% pour les hommes de 60 ans 28% pour les hommes de 70 ans 49% si > 80 ans Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of ageing on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): 724-31. Baulieu, Molecular & Cellular End 2002, 41

Hypogonadisme lié à l’andropause  Fonctions cognitives  Libido Ostéoporose Hypogonadisme lié à l’andropause  Force Vasodilatation coronaire  Maladie coronaire ischémique Obésité Leptine  Hémoglobine

Physiopathologie de l’andropause Hypothalamus Pulsatilité de la GnRH plus faible Diminution de l’activité pulsatile diurne Plus grande sensibilité au feedback négatif Hypophyse The decline in testosterone as men age results in part from a reduction in Leydig cell number. Neaves and colleagues performed autopsy studies on men aged 20 to 76 years. believed to be in good health. Using point sampling, they found Leydic cell nuclei counts to be 44% lower in men between the ages of 50 and 76 when compared to the men who were aged 20 to 48 years. Takahashi has studied testes from men undergoing therapeutic orchiectomy and have found reduced numbers of, or small mitochondria. He has proposed that the decline in age related steroidogenesis results from a reduction in steroidogenic enzyme activity and a decrease in cholesterol transfer to the mitochondria. It has been demonstrated that older men have a subnormal testosterone response to beta HCG as well as recombinant LH administration. In young men with testicular failure and T defficiency, the reduction in T mediated neg f/back causes LH to surge. In older men with low T, LH levels may increase, but usually remain within the normal range. Overall, studies suggest heightened sensitivity of the hypothalamus to neg f/back as men age. Studies have also provided evidence of reduced GnRH amplitude as men age. Moreover, the normal circadian pattern of GnRH secretion is attenuated with aging. FSH on the other hand is regulated neg by testic inhibin as well as GNRH. Inhibin prod decr w aging and in all forms of testic failure. Thus FSH levels tend to be elevated to a greater extent than LH in older men with low T. Testicules E CELLULES DE LEYDIG Réduction de la quantité de cellules Perturbation de la fonction cellulaire T

Facteurs de risque: Obésité Syndrome métabolique Diabète Âge OH

Hypogonadisme: diagnostic Le screening devrait débuter vers 50 ou 55 ans Si anamnèse positive ou suspicion (cave symptômes souvent non spécifiques et larvés !), dosage de la testosterone totale Si testosterone totale (T) < 200 ng/dL ou < 12 nmol/l forte suspicion d’hypogonadisme quel que soit l’âge. Si testostérone totale entre 200ng/dL- 400ng/dL, réitérer le dosage ainsi que celui de la testérone libre ou mieux la testostérone biodisponible si possible (SHBG) En cas de déficit en testostérone, toujours doser la LH ainsi que la prolactine According to the summary from the 2nd Andropause consensus meeting, all males should be screened for hypogonadism beginning at age 50 or 55 with a validated questionairre such as the androgen defficiency in ageing men—ADAM—questionairre, or the findings from the Massechusettes male ageing study—MMAS. A positive screen should be followed by obtaining a total testosterone level, ideally between 800am and 1000am.

Dans quelle situation une IRM se justifie-t’elle ? T totale < 150ng/dL Diminution de la LH Prolactine augmentée Céphalées d’apparition récente, diminution de la tumescence nocturne, dysfonction érectile, hémianopsie bitemporale

4. Andropause & prostate

« Il y a deux organes inutiles: la prostate et la présidence de la République «  Georges CLEMENCEAU Vous venez donc d’entendre comme moi que la prostate n’était pas tout à fait utile…

La prostate, petite glande pas tout à fait inutile… Miction Ejaculation The male genital system begins with the two testes where sperm are produced. The epididymis is a system of convoluted small tubes leading from each testis, and emptying into the vas deferens. After being joined by the duct of the seminal vesicles, the vas becomes the ejaculatory duct, which enters the prostate where it joins with the urethra to convey the sperm, contained in semen, to the penis. La prostate, petite glande pas tout à fait inutile…

Depuis sa plus tendre enfance, l’homme aime les défis…

La prostate est androgéno-dépendante Testicule Testostérone HBP Cancer Dihydrotestostérone (DHT) = forme active

Testostérone & Prostate: les mythes La testostérone provoque le cancer de la prostate Le cancer de prostate apparaît plus facilement chez un homme qui a un taux de testostérone élevé Il est dangereux de substituer un patient qui manque de testostérone

Testostérone & Prostate: la réalité Le cancer de prostate ne se développe pas sous l’influence directe de la testostérone (pas de cancer chez l’homme jeune !) mais plutôt du fait que les taux de progestérone et testostérone baissent avec l’âge entraînant une transformation de la T en oestradiol plutôt qu’en DHT C’est la dominance en oestrogènes chez l’homme vieillissant qui provoque le cancer de prostate ! Le même mécanisme à l’œuvre dans le cancer du sein et de l’endomètre chez la femme semble bien responsable du cancer de la prostate chez l’homme

Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate L’un des métabolites de l’oestradiol est nommé œstrogène catéchol 3-4 quinone qui s’avère être un destructeur pour les purines liées à l’ADN. Cette destruction entraîne des mutations génétiques qui peuvent conduire au cancer. Sur le plan hormonal, la meilleure protection contre ce type de mutation génétique suppose de bons taux physiologiques à la fois de progestérone et de testostérone ! La dominance en oestrogènes active l’oncogène Bcl-2 (augmentation de la prolifération cellulaire) alors que la progestérone et la testostérone activent le gène protecteur p53 (prévention de la prolifération cellulaire. Cavalieri et al., 1998 Symposium National Cancer Institute Oxford University Press NCI Monograph # 27

Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate Les oestrogènes semblent induire un accroissement du cancer de la prostate alors que les récepteurs à la progestérone situés dans la prostate sont d’autant plus nombreux que le cancer de prostate est virulent. L’augmentation des récepteurs à la progestérone traduit l’effort des tissus à restaurer un fonctionnement normal de la progestérone dans des situations de dominance en oestrogènes ! Chez l’homme, les concentrations d’oestradiol augmetent graduellement avec l’âge. Ainsi s’explique que le ratio progestérone + testostérone / oestradiol chute, entraînant la dominance en oestrogènes. Gallardo et al., American Journal of Pathology, 2006 Balestrieri et al., Clinical Endocrinology, 2001

Testostérone et cancer de prostate Découverte d’un cancer de prostate chez la plupart des patients hypogonadiques. Plus le taux de testostérone est bas, plus le cancer semble aggressif. Mise en évidence d’un cancer de prostate chez 14% des patients hypogonadiques et ayant une dysfonction érectile lors d’une biopsie de routine. La plupart de ces hommes > 60 ans et avaient un taux de PSA et un TR normaux. Sous substitution androgénique pendant 1 an, 1 homme sur 486 développe un cancer de prostate (pas plus que la population générale !) Morgentaler A, Bruning CO, JAMA 1996 Oettel, Naturwssenschaften 2004

5. Andropause & fonction érectile

Le monde change, les mœurs aussi…

Régulation Neuro-humorale ACETHYLCHOLINE ATP GTP CGRP adenyl cyclase ganyl cyclase VIP AMPc GMPc phosphodiestérase phosphodiestérase ( Papavérine ) 5’ AMP 5’ GMP PGE1 NO Testostérone Relâchement musculaire lisse 5° L’AMPc et La GMPc Le relâchement des muscles lisses des artères et des sinusoïdes caverneux est provoqué par une augmentation de l’AMP cyclique et de la GMP cyclique. Ces deux substances agissent en favorisant la pénétration intra-cellulaire du calcium. L’oxyde d’azote active la guanylate cyclase qui catalyse la formation de la GMPc. La PGE1, le CGRP et le VIP stimulent l’adényl-cyclase et augmentent ainsi la formation de l’AMPc à partir de l’ATP. En inhibant la phosphodiestérase qui dégrade l’AMPc, la papavérine en augmente le taux. Ca++

Rôle indéniable de la testostérone Conséquences d’un déficit androgénique Diminution marquée de l’oxyde nitrique endothéliale Diminution de l’expression et de l’activité de la PDE-5 Altérations de structure des nerfs au niveau pénien Réduction de la musculature lisse trabéculée du corps caverneux Augmentation du tissu conjonctif: fibrose caverneuse Accumulation des adipocytes au niveau de la tunique albuginée: fibrose caverneuse Dysfonction du système veino-occlusif de l’érection: dysfonction Traish et al., Eur Urol 2007

Stratégie thérapeutique Initiateur Entretien Testostérone Action centrale Apomorphine Melanotan Ocytocine Trazodone Yohimbine Serotonine (5-HT1C & 2C) Action périphérique PGE1 (ICI, TU, TD) Papaverine VIP+Phen (ICI) Sildenafil Vardénafil Tadalafil autre Sexothérapie Prothèse Chirurgie de revascularisation

Le futur: dose quotidienne (cf aspirine) T & PDE-5 inhib. Testosterone PDE-5 inhibitors

6. Substitution androgénique: une évidence

La testostérone fait-elle le mâle ? Dynamisme, force, libido rassurée… Aux Etats-Unis, l’hormone masculine est une panacée : 4 millions d’hommes en consomment. Signe d’une identité fragile ?

Effets pharmacologiques des androgènes Effets virilisants Régulation de la Gonadotropine Spermatogenese Régulation de la fonction sexuelle Effets anabolisants Augmentation de la densité osseuse Augmentation de la masse musculaire Augmentation de la masse érythropoïétique Bien-être général et amélioration des fonctions cognitives

Substitution per os: Andriol® (undécanoate de testostérone) Plus lipophile que la testostérone. Conversion en T dans la circulation Débuter avec 80 mg 2 fois par jour p.o Absorption rapide par la lymphe mais by-pass et dégradation hépatique rapide ! Avantage: prise orale Inconvénient: Absorption variable, liposoluble (repas gras), dosage Lee et al., 2003; Park et al., 2003

Substitution androgénique: voie transdermique Premier choix en raison de l’avantage de court-circuiter le by-pass hépatique: action de plus longue durée

Androderm® patch Application quotidienne matinale au niveau scrotal (Testoderm ® ) ou nocturne au niveau abdominal ou des extrêmités (Androderm ®, Testoderm TTS ® ). Facilite la libération de testostérone à travers la barrière cutanée Avantage: Utilisation nocturne, mime le rythme circadien, restauration des taux physiologiques Inconvénient: visible ! Irritation cutanée, changement de position, coût, dosages difficiles à adapter 5 mg par jour

Androgel® : gel de testostérone 1% application topique Application sur peau sèche et pénétration dermique. Délivre 50 mg de testostérone quotidienne. Il faut appliquer 5 à 10 g de crème par jour car 10% de T absorbée Avantages: discret, facile d’emploi, peu ou pas d’irritation cutanée Inconvénients: intolérance à transpiration, eau, coût, augmentation de l’Hct, gynécomastie

Injections i.m: undecanoate de testostérone - Nebido® NEBIDO® est la nouvelle injection à action prolongée contenant 1000 mg de testostérone 4 injections par année permettent de maintenir les taux de testostérone dans des rapports physiologiques Injection i.m lente Boîte de 1 amp à 4 ml

Application sublinguale de testostérone Application gingivale de 50 à 200 mg de T de 2 à 3 x / j Ahésion à la gencive Maintien des taux physiologiques EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)

7. Risques de la substitution androgénique

Risques potentiels de la substitution androgénique Respiratoire (CNS): apnée du sommeil Cutané: Acné Réactions locales Sein Gynécomastie Cardiovasculaire Maladie coronarienne: pas prouvé Lipides : effet neutre Erythrocytose : Surtout avec les injections Prostate Hyperplasie Bénigne de la prostate: rare Cancer de Prostate: Aucune preuve Testicules Atrophie & infertilité: fréquent NEJM ; 2004

Contrindications à l’androgénothérapie Absolues Dx prouvé de cancer de prostate Cancer du sein Hct > 55% Sensibilité aux produits à base de T Tumeur hypophysaire Relatives Hct < 52% Apnée du sommeil non traitée HBP Maladie coronarienne (NYHA III/IV)

SURVEILLANCE DE L’ANDROGENOTHERAPIE

Analyses sanguines PSA Bilan lipidique Fonction hépatique Hb et Ht Evaluation clinique* Questionnaire Degré global d’énergie Sensation de bien-être Fonction sexuelle Examen physique Tension artérielle Recherche des signes d’œdème des membres inférieurs Toucher rectal Conseils pour l’animateur : Lors du suivi, on doit vérifier si l’hormonothérapie produit des effets indésirables tels qu’une hypertension artérielle, de la gynécomastie et un œdème des membres inférieurs. Une surveillance adéquate de l’androgénothérapie substitutive devrait comprendre : Un toucher rectal de la prostate La détermination des taux de APS, l’hématocrite et un bilan lipidique. On recommande généralement de faire un suivi après 3 mois; ensuite tous les 6 mois pendant 2 ans avant de prolonger l’intervalle à 1 an. Dans l’ensemble, les rapports d’études signalent une réponse favorable à l’androgénothérapie substitutive avec très peu d’effets indésirables graves. Cependant, on n’a pas mené d’étude prospective, multicentrique, de grande envergure pour évaluer les risques et les bienfaits à long terme de l’hormonothérapie chez les hommes d’âge mûr atteints d’hypogonadisme partiel, car ce domaine de recherche n’existe que depuis 10 ans. Ce manque de données sur les risques à long terme, surtout en ce qui concerne l’effet du traitement sur la prostate, explique l’importance d’un suivi régulier. * Après 3 mois, tous les 6 mois pendant 2 ans; et ensuite, chaque année.

POINTS A RETENIR Tableau clinique compatible Indications à l’androgénothérapie Morales et al., BJU, 2003, 311 Tenover Mayo Clinic Proc. 2000 S77 Tableau clinique compatible Preuves biochimiques d’une baisse de testostérone Vérification préalable de l’état de la prostate et du taux de PSA Conseil pour l’animateur : Réviser les objectifs et les attentes des participants.

POINTS A RETENIR Conseil pour l’animateur : Réviser les objectifs et les attentes des participants. Envisager un traitement spécifique de la Dysfonction Erectile dans la plupart des cas

POINTS A RETENIR Les risques à long terme de l’androgénothérapie substitutive chez les hommes d’âge mûr ne sont pas encore compètement élucidés, notamment ses effets possibles sur les maladies cardiovasculaires et sur la prostate. Conseil pour l’animateur : Réviser les objectifs et les attentes des participants.

Même en cas de trouble sévère Suivez les conseils de votre médecin…