PLACE DE LA CHIRUGIE EN Thérapeutique thyroïdienne Jean-Louis Wémeau Clinique Endocrinologique Marc Linquette CHRU de Lille – France I have been asked to present to you the recommendations concerning the treatment of the thyroid nodules, coming from the diverse recent guidelines. GMET Marrakech 19 janvier 2013

PLACE DE LA CHIRURGIE EN Thérapeutique thyroïdienne = LA Première I have been asked to present to you the recommendations concerning the treatment of the thyroid nodules, coming from the diverse recent guidelines.

PLACE DE LA CHIRURGIE EN Thérapeutique thyroïdienne = LA Première …….historiquement I have been asked to present to you the recommendations concerning the treatment of the thyroid nodules, coming from the diverse recent guidelines.

CHIRURGIE DES GOITRES Crétin = chrétien Le médecin de campagne (Balzac) écrit en 1832-1833 : crétinisme goitreux attribué au manque de soleil

CHIRURGIE DES GOITRES Crétin = chrétien Le médecin de campagne (Balzac) écrit en 1832-1833 : crétinisme goitreux attribué au manque de soleil

CHIRURGIE DE LA MALADIE DE BASEDOW Fin du XIXème siècle Mortalité = 20% Crises aiguës thyréotoxiques postopératoires 1943 JAMA 1946 JAMA

Le mot crétin désigne à l’origine ces simples d’esprits des régions alpines de Suisse romande. Il s’agit d’un mot régional issu du latin christianus, chrétien. L’évolution sémantique s’explique par euphémisme, le mot ayant dû être employé par commisération au sens d’ « innocent » et par référence au caractère sacré et protecteur des simples d’esprit (voir le fada provençal). Ce n’est que secondairement que ce mot est devenu usuel au sens péjoratif de personne stupide. Dès le début du roman, nous sommes introduits dans la chaumière d’un crétin moribond. La mort du crétin est une des scènes les plus notables du roman. Balzac décrit « cette face humaine où la pensée ne devait jamais avoir brillé, face livide…la face tout animale d’un vieux crétin mourant… » (voir description page 78). Il s’agit d’une description magistrale de l’hypothyroïdie de l’enfant, sans doute passé à l’âge adulte ; le mot vieux désigne-t-il l’âge du sujet ou le terme de la maladie ? Beaucoup de signes cliniques sont présents : l’aspect infiltré de la face (myxœdème), les cheveux cassants, sans trophicité, l’arriération mentale (« qui n’avait jamais eu ni raison ni instinct ») qui explique l’appellation de crétinisme, l’atténuation des sens avec surdimutité. Plus loin, on apprend que le bain d’eau brûlante a été sans efficacité. La frilosité est un signe important de l’hypothyroïdie qui, au maximum, au stade de coma myxœdémateux où nous sommes devient une hypothermie que l’on a ici essayé de combattre par un bain chaud. Enfin, le médecin prend le pouls : la bradycardie, ralentissement de la fréquence cardiaque, est encore un signe cardinal du tableau clinique. Physiopathologie L’explication du tableau est une diminution voire une abolition de la synthèse des hormones thyroïdiennes par la glande thyroïde dès le plus jeune âge voire in utero. Globalement, on peut dire que les hormones thyroïdiennes accélèrent les métabolismes et les activités des organes, le déficit hormonal les diminue. Elles jouent un particulier un rôle important dans la régulation thermique et phylogénétiquement on les retrouve chez le poisson des grandes profondeurs qui n’a pas de système de régulation thermique. La frilosité est un signe d’hypothyroïdie, la thermophobie, un signe d’hyperthyroïdie. Elles jouent un rôle essentiel dans le processus de maturation du cerveau d’où le retard intellectuel et le déficit sensoriel des hypothyroïdies précoces. Les hormones thyroïdiennes sont au nombre de deux: la 3,5,3',5'-tétraiodothyronine, ou thyroxine (T4), et la 3,5,3’-triiodothyronine (T3). Leurs effets sont similaires, mais la T3 est beaucoup plus active. Toutes deux sont sécrétées conjointement par les vésicules thyroïdiennes, mais il existe aussi une conversion périphérique de T4 en T3, grâce à la 5'-monodésiodase. Leur action s'exerce au niveau de récepteurs nucléaires, qui sont des protéines régulatrices de l'activité de certains gènes. La sécrétion de T3 et T4 est stimulée par l'hormone thyréotrope hypophysaire (TSH). Par feed-back, la baisse du taux des hormones stimule l’élévation du taux de TSH d’origine hypophysaire (boucle de rétrocontrôle).   Elle peut être liée à une anomalie enzymatique du métabolisme de synthèse hormonale, anomalie génétiquement transmissible, ou à une carence en iode, élément qui s’incorpore dans la synthèse hormonale. C’est la TSH qui stimule l’augmentation du volume de la thyroïde. De nos jours de tels tableaux ne peuvent plus guère se voir car le dépistage de l’hypothyroïdie est systématiquement réalisé à la naissance par un dosage de la TSH, ce qui permet, en cas de dépistage positif (1/3500), une hormonothérapie substitutive précoce. Il y a quelques années, des tableaux évolués non diagnostiqués se voyaient encore, en particulier en milieu psychiatrique. Chez l’adulte, le dosage de la TSH est aussi très largement répandu et les hypothyroïdies (d’autres origines) sont souvent dépistées à un stade infra clinique. Toutefois, l’installation particulièrement lente, sur de nombreuses années de l’hypothyroïdie de l’adulte fait que les symptômes s’installent insidieusement, sans que le patient, l’entourage ou le médecin traitant n’y prennent garde et l’on peut donc encore observer des tableaux évolués. l’hypothyroïdie du crétin Une opinion alors répandue voulait que le crétinisme fût l’apanage des vallées resserrées, entre les montagnes humides, et sans soleil. C’est ce qu’explique le médecin de campagne à Genestas : « les vallées privées de soleil où la nature les a jetés » (p 79) et plus loin (p 82) : «la situation de ce hameau dans un fond sans courant d’air, près du torrent dont l’eau provient des neiges fondues, privé des bienfaits du soleil ». L’absence de soleil n’y est pour rien mais il est désormais connu que c’est l’absence d’iode dans l’alimentation qui explique le caractère endémique de l’affection. Cet élément est en effet indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes. Un déficit sévère en iode aura comme principale conséquence un déficit de la fonction thyroïdienne. L’eau de mer est le seul réservoir terrestre de l’iode à la surface du globe. La teneur en iode de l’atmosphère et de l’eau de pluie diminue lorsque l’on s’éloigne des côtes. De plus, les régions les plus pauvres en iode sont celles qui ont été recouvertes par des glaciers pendant l’ère quaternaire, glaciers dont la fonte a entraîné dans les eaux de ruissellement l’iode contenu dans le sol. Les régions les plus pauvres en iode sont donc les zones montagneuses et les régions éloignées des océans. Les apports en iode recommandés sont de 150 µg par jour pour un adolescent ou un adulte, de 175 µg par jour pour une femme enceinte. L’élément iode fut découvert en 1811 par un pharmacien de Dijon, Bernard COURTOIS (1777-1838) qui isola aussi des alcaloïdes de l’opium. En chauffant par hasard du varech avec de l’acide sulfurique il remarqua que se dégageaient des vapeurs violettes (grec iodos = violet) qui en refroidissant déposaient des lames brillantes et métalliques. Il signala le fait à Gay-Lussac, le maître de la chimie française de l’époque, qui en comprit l’importance. C’est le Docteur Jean-François COINDET de Genève (l’école suisse est encore de nos jours reconnue en matière de pathologies thyroïdienne) qui introduisit en 1820 l’iode dans le traitement des affections thyroïdiennes. Ainsi Balzac aurait pu connaître au moment de la rédaction du Médecin de campagne la relation entre iode et crétinisme. le goitre Un goitre se définit comme l’hypertrophie de la glande thyroïde. Tantôt discret parfois monstrueux, il est l’apanage des hypothyroïdies d’origine basse (sauf involution de la glande thyroïde. Le crétinisme est donc associé à un goitre. Autrefois le crétinisme était d’ailleurs attribué au goitre par un mécanisme de compression des vaisseaux du cou par la thyroïde hypertrophiée. Cette explication est bien évidemment totalement abandonnée. Le goitre endémique est un symptôme adaptatif en réponse à une carence iodée. En effet, en situation de carence iodée, le parenchyme thyroïdien s’hypertrophie pour accroître sa capacité de capter l’iode. La sensibilité des thyréocytes à l’effet trophique de la TSH est en effet dépendant de la charge en iode. De plus, la charge en iode modifie la production locale de facteurs de croissance tissulaire (iodolactone, iodohexadecanal). Si la disponibilité en iode augmente, la synthèse hormonale s’accroît. Mais au-delà d’un certain seuil, la production hormonale se réduit brutalement. « Pas d’iode, c’est la panne sèche, trop d’iode, le moteur est noyé ». Cette inhibition aiguë de la production hormonale est connue sous le nom d’effet Wolff-Chaikoff (1948). La présence d’un goitre n’est décrite à aucun moment dans l’observation de Balzac. Faut-il s’en étonner ? On peut émettre l’hypothèse que le goitre était tellement répandu dans la population de l’époque que Balzac ne l’a pas considéré comme une caractéristique du tableau clinique. Le goitre peut d’ailleurs exister sans hypothyroïdie, puisqu’il apparaît avant les manifestations de déficit hormonal, en cas de carence iodée modérée. Les peintures de l’époque montrent d’ailleurs volontiers un renflement à la base du cou. Un témoignage du romancier Charles Nodier lors de son passage en Savoie confirme cette fréquence : « J’ai vu la triste Savoie, l’épouvantable Maurienne, ses goitres et ses crétins ». Ramond de Carbonnières (1753 – 1827), un scientifique, s’intéressera de son côté aux Pyrénées et décrira les crétins (cagots) de la vallée de Luchon. Goethe fera des descriptions semblables de ces pauvres d’esprit. Napoléon 1er commanda une enquête de prévalence dans le Valais où 4000 crétins furent recensés sur 70 000 habitants. Entre 1836 et 1846, sur 36 millions de français, on dénombrait 370 000 goitreux et 120 000 crétins. Ils étaient encore si nombreux dans les Hautes-Alpes au milieu du XIXème siècle qu’ils firent l’objet de cartes postales. hypothyroïdie par carence d’iode de nos jours De nos jours, le déficit en iode concernerait un milliard et demi d’individus de par le monde, essentiellement en Afrique (Mali, Guinée…) et en Amérique du Sud (cordillère des Andes) avec près de 200 millions de goitreux, dont 20 millions avec retard mental et 3 millions de crétins. La problématique est bien connue des médecins militaires. Seule l’iodation du sel permettrait la disparition de ces pathologies mais elle coûte 0,1 dollar par individu et par an. L’iodation du sel de table est réalisée en France depuis 1952. Balzac et l’endocrinologie Du temps de Balzac, on ignorait tout de l’endocrinologie, c’est-à-dire de l’importance que jouent dans l’organisme les glandes à sécrétion interne (étymologie). Balzac, toujours curieux des questions de physiologie, écrivait en septembre 1845 au célèbre aliéniste Moreau de Tours, pour le remercier de l’envoi de son livre Le génie et la folie, une lettre dans laquelle on repère le passage suivant : « je crois que nous ne ferons rien de bon tant que l’on n’aura pas déterminé la part que les organes de la pensée, en tant qu’organes, ont dans les cas de folie ». Balzac voyait juste. A cette époque, bon nombre de médecins ou d’aliénistes, sous l’influence de l’école allemande, ne faisaient pas grand cas de la psychiatrie et la considéraient comme un chapitre des anomalies de la psychologie. Balzac pressentait l’importance du substratum anatomique et organique dans l’aliénation mentale. Il ajoutait dans son courrier : « en d’autres termes, les organes sont les gaines d’un fluide quelconque, inappréciable encore. Je tiens cela pour prouvé… ». Remplacez fluide par hormone et l’on voit que Balzac était particulièrement inspiré et avait deviné la possibilité de transmission de messages biologiques à distance. Ses idées rejoignaient les préoccupations anatomo-cliniques de l’époque, des Laennec et des Bichat et de la médecine expérimentale quand il ajoutait : « …Enfin, il y aurait une belle expérience à faire et à laquelle j’ai pensé depuis vingt ans : ce serait de refaire un cerveau à un crétin, de savoir si l’on peut créer un appareil à pensée, en en développant les rudiments. C’est en refaisant des cerveaux qu’on saura comment ils se défont… » attitude de l’entourage des crétins Champollion qui a consacré un article aux crétins donnait l’opinion suivante qui rejoint celle de Balzac : « …il n’y a point de soins, point d’égards dont les crétins ne soient le sujet, et leurs besoins sont ordinairement satisfaits avec un empressement qui serait bien digne d’éloge s’il était désintéressé. » Ils sont considérés comme une sorte de porte-bonheur et sont bien traités dans la mesure où les familles espèrent ainsi une félicité éternelle. attitude de Benassis On ne peut qu’être étonné et choqué de nos jours de la façon dont Benassis va régler la « question des crétins ». Il la considère en fait comme maire et administrateur et non en tant que médecin. Il n’hésite pas à utiliser des moyens peu recommandables pour déplacer, que dis-je, déporter les crétins pendant le premier âge du canton. Il indique de même que « les lois ne défendent pas l’accouplement de ces malheureux ». Pour un peu il irait jusqu’à proposer la castration puisque les crétins, en dépit de l’hypothyroïdie qui ralentit toutes les fonctions gardent une activité sexuelle et se reproduisent. Il s’appuie même sur la ruse et l’intérêt particulier pour arriver à ses fins puisqu’il agit en « intéressant l’avarice » (p 83) des membres du conseil municipal, afin d’avoir pour lui les « riches ». Au passage, il va spolier les crétins en récupérant leurs terres familiales pour en faire des biens communaux. Nous sommes bien loin du principe d’autonomie. La morale se dissocie de la politique. La question du pouvoir est ici abordée sous l’angle de l’efficacité. C’est l’efficacité, un pragmatisme supérieur puisque c’est l’intérêt de tous au final, qui fonde l’action de Benassis. Ici, la fin justifie les moyens. Balzac se pose aussi en hygiéniste puisqu’il indique une prophylaxie du crétinisme : isoler les crétins, afin de soustraire le reste de la population à la contagion, détruire au fur et à mesure les masures, sans air et sans lumière habitées par les crétins, et construire pour les autres habitants des maisons ailleurs en plein soleil.

Le premier traitement médical 1811 : découverte de l'iode par Bernard COURTOIS 1820 : traitement des goitres COINDET succès 6/150 cas d'hyperthyroïdie …. un français, Bernard Courtois, pharmacien militaire issu d’une famille de salpêtriers (le salpêtre était utilisé dans la poudre à canon): découverte dans les cendres de varech d’une substance qui dégage des vapeurs violettes lorsqu’on la chauffe (iodes = violet, GAY-LUSSAC). Cette découverte fut primée par l’Académie des Sciences.

Poids de la thyroïde (mg/100g) Effets de l’iode sur la prolifération des thyréocytes d'après C Bournaud TSH effet antigoitrigène effet de régulation fonctionnelle ? AMPc Carence iodée modérée X I 20 sévère 15 Poids de la thyroïde (mg/100g) 10 I- 5 1 10 100 1000 Dose de TSH (mU/100 g) Bray et al, J Clin Invest 1968

L’iode = la meilleure et la pire des choses Iode = substrat Iode= régulateur Echappement : rétroinhibition de la pénétration intrathyroïdienne de l'iode Symporteur de l'iode stimulé par TSH mais rétrocontrôlé par les composés organifiés intrathyroïdiens HYPOTHYROIDIE défaut d'échappement

L’iode = la meilleure et la pire des choses 1820 : traitement des goitres COINDET 6/150 cas d'hyperthyroïdie Controverse séculaire "Jod Basedow" KOCHER 1910 doutes (The thyroid and its diseases JH MEANS 1947, The thyroid gland PITT-RIVERS et TROTTER 1964) Hyperthyroïdie liée à la prise d'iode en cas de pathologie récidive de maladie de Basedow dans 60% des cas 200µg d'iode (ALEXANDER et al. Lancet 1965) nodules captants ou goitres MN : hyperthyroïdie après UIV, prise de 500 µg ou 180 mg d'iode (ERMANS, HOLLANDER, INGBAR 1970,1972) Hyperthyroïdie induite par l'iode sur glande saine (SAVOIE JCEM 1975) Iode = substrat Iode= régulateur Echappement : rétroinhibition de la pénétration intrathyroïdienne de l'iode Symporteur de l'iode stimulé par TSH mais rétrocontrôlé par les composés organifiés intrathyroïdiens HYPOTHYROIDIE défaut d'échappement

L’iode = la meilleure et la pire des choses from J Orgiazzi et al. 2001 Cretinism Thyroid atrophy Hypothyroidism Goiter Nodules Hyperthyroidism Autoimmune Thyroiditis IODINE 100 m g/d 400 L’iode = la meilleure et la pire des choses

Conclusion L’IODE = Un bon traitement préventif des goitres des nodules thyroïdiens des formes moins différenciés de cancers lors de la grossesse Du remaniement goitreux et nodulaire de la thyroïde maternelle Des goitres et de l’hypothyroïdie néonataux Une médication utile à la préparation à la chirurgie des maladies de Basedow Une médication à ne plus utiliser dans les hyperthyroïdies

L’HORMONE THYROÏDIENNE 1891 George R MURRAY : correction d’un myxœdème par administration orale d’extraits de thyroïde de mouton Une des plus belles acquisitions thérapeutiques de toute l’endocrinologie et même de la médecine 1 sujet sur 3200 naît avec une hypothyroïdie congénitale 1-2 % de la population adulte souffre d’hypothyroïdie acquise Progrès extraits thyroïdiens protéines iodées LT3, LT4, LT4 + LT3 avenir : LT4 + LT3 à libération prolongée

L’HORMONE THYROÏDIENNE Le traitement par l’hormone thyroïdiennes dans la correction des hypothyroïdies spontanées ou acquises (notamment postchirurgicales) a été donné comme la thérapeutique idéale Médication physiologique peu onéreuse action douce constance d’action adaptation fine Règles posologie définie a priori (1,6-1,7 µg/kg/J) et non sur les dosages prise toujours dans les mêmes conditions se méfier des interférences surveillance parcimonieuse

L’HORMONE THYROÏDIENNE 1 - Effet hormonal - en périphérie - sur l’hypophyse thyréotrope 2 - Effet antitumoral - goitre simple - nodules thyroïdiens - cancers thyroïdiens en place - métastases - adénome ou hyperplasies thyréotropes hypophysaires réactionnels 3 - Effet immunosuppresseur - diminution des titres d’anticorps antithyroïdiens - guérison des thyroïdites auto-immunes ? prévention des récidives de Basedow ? 4 - Effet en tant que neuromédiateur

in Liggett, Nature Medicine, June 2004

LES ANTITHYROÏDIENS Antithyroïdiens naturels : GOITRINE Antithyroïdiens de synthèse Apparition de goitres chez les animaux de laboratoire soumis aux sulfaguanidines et carbamides 1943 ASTWOOD : correction des hyperthyroïdies avec la thio-urée et le thio-uracile Actuellement imidazolines méthimazole (THYROZOLE), carbimazole (NEOMERCAZOLE) thio-uraciles benzylthio-uracile (BASDENE), prophylthio-uracile

LES ANTITHYROÏDIENS DE Synthèse Action Pas d’inhibition du captage de l’iode Inhibition des réactions d’oxydation, d’organification et de couplage Puissance définie par l’intensité de la décroissance du taux de fixation sous perchlorate Éventuellement action sur la désiodation Tolérance Prurit, épigastralgies, arthralgies, fièvre Réaction urticarienne au 15ème jour Leucopénies progressives et agranulocytoses aiguës Hépatopathies Vascularites à ANCA (surtout dérivés du thio-uraciles)

LES ANTITHYROÏDIENS DE Synthèse Indications Ce n’est pas le ttt des nodules toxiques et des goitres mutinodulaires compliquées d’hyperthyroïdie (sauf à titre de préparation à la chirurgie ou l’iode 131) Ils ne sont qu’exceptionnellement indiqués dans les hyperthyroïdies liées aux thyroïdites ou d’origine iatrogène C’est le traitement des maladies de Basedow Pratiquement constamment efficace 60% de guérison

AUTRES ANTITHYROÏDIENS SANG CELLULE Vésiculaire Colloïde SANG I - I + MIT DIT T3 T4 KClO4 ATS Li iode

L’IODE RADIOACTIF 1941 Traitement de l’hyperthyroïdie 1942 Traitement des métastases des cancers thyroïdiens différenciés CHAPMAN EM, EVANS RD JAMA 1946 Traitement des goitres auteurs allemands de l’après-guerre Horst, Keiderling, Frey, Klein, Dtsch Med Wochenschr, Nuclear Medizin 1960-1974

in NYGAARD B, HEGEDUS L, GERVIL M, BMJ 1993 TRAITEMENT RADIO-ISOTOPIQUE DES GOITRES Evolution du volume thyroïdien après une seule dose d'iode 131. Patients demeurés euthyroïdiens. Réduction précoce progressive jusqu'à 2 ans mais pas au-delà. En moyenne de 40%. Réduction au dépens des nodules captants, mais aussi des zones de moindre fixation. in NYGAARD B, HEGEDUS L, GERVIL M, BMJ 1993

Amélioration des flux ventilatoires Réduction des signes compressifs Amélioration des flux ventilatoires Amélioration du calibre trachéal, des flux inspiratoires.

ÉvAluation des TRAITEMENTs RADIO-ISOTOPIQUEs AVANTAGES Faible coût Guérison des hyperthyroïdies liées aux maladies de Basedow nodules toxiques goitres MN Guérison des métastases fonctionnelles de petit volume Réduction du volume des goitres et des signes compressifs LIMITES grossesse enfant surcharges iodées risque oculaire risque gonadique atteintes de glandes salivaires risque carcinogène Evolution du volume thyroïdien après une seule dose d'iode 131. Patients demeurés euthyroïdiens. Réduction précoce progressive jusqu'à 2 ans mais pas au-delà. En moyenne de 40%. Réduction au dépens des nodules captants, mais aussi des zones de moindre fixation.

CHIRURGIE ET AUTRES TRAITEMENTS = CONCURRENTS OU PARTENAIRES ? La chirurgie guérit les cancers les goitres les maladies de Basedow La chirurgie n’est pas nécessairement indispensable les nodules La chirurgie n’est pas dénuée d’effets indésirables La chirurgie n’est pas la solution finale à toutes les maladies thyroïdiennes difficiles dysfonctions rebelles spontanées ou iatrogènes thyroïdites

CHIRURGIE, IODE RADIOACTIF et ATS DANS LA MALADIE DE BASEDOW Peter Lauberg; 2009

CHIRURGIE, IODE RADIOACTIF et ATS DANS LES GOITRES JL Wémeau 2010