Enquêtes épidémiologiques F. Kohler N’Djamena 2010

Epidémiologie L’épidémiologie cherche à quantifier la fréquence d’un événement de santé dans une population, et à déterminer ses causes biologiques, médicales, environnementales, socio-économiques, son pronostic, ses traitements, sa prévention, son coût… Domaine très vaste qui utilise la statistique et fournit des statistiques (OMS, UNICEF…)

3 grands types Enquêtes descriptives objectif : fournir des statistiques sanitaires dans les populations Elles étudient la fréquence et la répartition des indicateurs de santé ou des facteurs de risque et leurs variations en fonction du temps, des zones géographiques des groupes de population. Elles permettent de soulever, à partir de ces observations, des hypothèses sur les facteurs de risque des maladies

3 Grands Types Enquêtes étiologiques visent à mettre en évidence une relation entre un (des) facteur(s) d’exposition et une (des) maladie(s) et à fournir des arguments en faveur d’une interprétation causale de cette relation (force de l’association, présence d’une relation dose-effet On doit discuter : Les biais et facteurs de confusion

3 grands types Enquêtes expérimentales : Essai thérapeutique Elles visent : A démontrer la supériorité d’un traitement par rapport à d’autres A démontrer l’équivalence Elles permettent d’affirmer la causalité Elles sont prospectives

Il existe d’autres classements Les études épidémiologiques dites « d’observation » Études descriptives Décrire un état de santé Évaluation d’un test diagnostique Prédire un diagnostic Études analytiques Etiologiques Expliquer Pronostiques Prédire une évolution Les études expérimentales Essais thérapeutiques Ou encore Prospectives/Rétrospectives ….

Enquêtes descriptives

Enquêtes descriptives Les indicateurs sanitaires d’une population Mortalité Létalité Morbidité Prévalence Incidence Natalité …

Enquêtes de prévalence Ce sont des enquêtes transversales qui estiment le nombre de cas présents dans une population à un instant donné. (Exemple : enquête de prévalence « un jour donné » des infections nosocomiales en établissements de santé). Le taux de prévalence est : P= M/N (compris entre 0 et 1) M = nombre de cas (malades) N = nombre total de sujets (malades + non-malades) Elles servent à mesurer la charge de soins du système de santé

Prévalence de la tuberculose (/100 000 habitants 2008. OMS)

Enquêtes d’incidence Ce sont des enquêtes longitudinales (suivi d’un groupe de sujets dans le temps)qui estiment le nombre de nouveaux cas de maladie dans une population, pendant une période donnée. (Exemple : registres des cancers présents dans certains départements, suivi des employés en médecine du travail…). Le taux d’incidence est le rapport du nombre de nouveaux cas de maladie recensés au nombre de personnes susceptibles d’être atteintes dans la population, pendant une période donnée. TI = M/PT M = nombre de nouveaux cas (malades) pendant la période d’étude PT = nombre de personnes-temps (personnes-années, le plus souvent) On parle, par exemple, d’un taux d’incidence annuel de 10 cas pour 100 000 personnes années Elles servent à détecter le début des épidémies

Incidence, Prévalence, Mortalité de la tuberculose (2009 – OMS)

Relation entre prévalence et incidence En l’absence d’épidémie, si la prévalence est faible (<5%) Prévalence = Incidence * Durée de la maladie En cas d'épidémie il y a déstabilisation de l'incidence ; la prévalence peut alors évoluer très différemment, par exemple selon l'impact de la maladie sur le taux de mortalité. Si la maladie a une influence très faible sur le taux de mortalité de la population, à la fin de l'épidémie la prévalence déclinera lentement, la persistance de la maladie (temps nécessaire à la disparition de son agent étiologique) sera importante et la guérison de la population sera longue (schéma A). Au contraire, si la maladie augmente de façon importante le taux de mortalité, la prévalence déclinera plus rapidement dès la fin de l'épidémie, sa persistance sera moins longue et la guérison de la population sera plus rapide (schéma B) Source Laurent Mignon 2007 Wikipédia

Exemple

Enquêtes étiologiques (ou analytiques)

Enquêtes étiologiques Les enquêtes étiologiques analysent les relations entre l’exposition à un facteur de risque et un état de santé. Les enquêtes étiologiques sont toujours comparatives (elles comparent deux groupes différents soit sur la présence de la maladie, soit sur la présence du facteur de risque ou d’un traitement). Un facteur de risque est une caractéristique associée à une probabilité plus élevée de maladie. Le rôle causal ne peut être affirmé que par l’expérimentation.

Enquêtes exposé / non-exposé Les enquêtes exposé / non-exposé consistent à comparer la proportion de malades (ou de décès) observée entre un groupe de sujets exposés à un facteur de risque et un groupe de sujets non exposés à ce facteur de risque, initialement indemnes de la maladie. L’enquête exposé / non-exposé peut être : prospective (les groupes sont constitués au début de l’étude et on organise le suivi des sujets au cours des années qui suivent leur inclusion) rétrospective (l’inclusion des sujets se fait à partir d’une date du passé suffisamment lointaine pour que la maladie ait eu le temps de se développer et que la période de suivi soit écourtée (date d’embauche des employés d’une usine par exemple). L’enquête exposé / non-exposé s’adresse de préférence aux facteurs d’exposition rares. L’enquête exposé / non-exposé permet d’estimer le risque relatif de la maladie (RR).

Enquêtes exposés-non exposés Avantages : Sélection sur l’exposition, indépendamment de la maladie Inconvénients : Durée de l’enquête, Coûts Risque de perdus de vue

Calcul du risque relatif Cancer du poumon et éthylisme. Fréquences relatives : Risques Cancer chez les éthyliques : R1 = 73/1000 Cancer chez les non éthyliques: R0 = 37/1000 Risque Relatif (RR) = R1/R0 =1,97  Exposé/ Non Exposé Cancer + Cancer - Total Ethylisme + 73 927 1 000 Ethylisme - 37 963 110 1 890 2 000 Un sujet exposé a 1,97 fois plus de « chance » de faire un cancer qu’un sujet non exposé. Note : 110/2000 donne la fréquence de la maladie dans la population

Risque relatif Interprétation RR > 1 : L’exposition au facteur augmente la fréquence de la maladie : Le facteur est un facteur de risque RR = 1 : L’exposition au facteur n’influence pas la fréquence de la maladie RR < 1 : L’exposition au facteur diminue la fréquence de la maladie : Le facteur est un facteur de protection

Risque relatif Oui mais… Est-ce du au hasard ? Quelle est la probabilité que le hasard ait amené un tel lien entre la maladie et l’exposition sur le tableau à 4 cases ? Si cette probabilité (p) est faible, on sera en droit avec un risque connu d’affirmer que ce n’est pas le hasard qui a amené un tel résultat. Pour répondre à cette question on fait un test statistique (ici test du Khi2 ou de l’écart réduit). Habituellement si p<0,05 on dit que la liaison est significative et que ce n’est pas le hasard qui a amené cette différence Ou ….

Risque relatif Ou : Le RR a été obtenu sur une seule enquête, il n’aurait pas exactement la même valeur si l’on refaisait l’enquête du fait des fluctuations du hasard. On peut définir un intervalle de confiance, qui par exemple 95 fois sur 100 contiendrait la vraie valeur du RR. Si l’intervalle de confiance ne contient pas la valeur 1, c’est que le facteur a réellement une action.

Excès de risque et risque attribuable Excès de risque = R1-R0 Risque attribuable = (R1-R0)/R1= (RR-1)/RR Fraction évitable = 1-RR

Enquêtes cas / témoins Les enquêtes cas-témoins consistent à comparer la fréquence d’exposition antérieure à un (ou plusieurs) facteur(s) de risque dans un groupe de « cas » atteints de la maladie étudiée, et dans un groupe de « témoins » indemnes de celle-ci. La mesure du facteur de risque est effectuée rétrospectivement. L’enquête cas / témoin s’adresse de préférence aux maladies rares. Le risque relatif de maladie ne peut pas être estimé dans une enquête cas-témoin. On calcule un odds ratio (OR)

Enquête cas-témoins Avantages : Inconvénients : Réponse rapide Effet mémoire Sélection des sujets Biais

Calcul de l’odds ratio ou rapport de côtes Carottes C1 = 40/2= 20 Pas de carottes C2 = 10/48=0,21 OR = C1/C2 = 20/0,21 = 96   Toxi-infection (Cas) Indemnes (Témoins) Total Carottes rappées 40 2 42 Pas de Carottes rappées 10 48 58 50 100 L’OR est souvent utilisé en épidémiologie. Si la fréquence de la maladie est faible, les valeurs de OR et de RR sont très proches. Note : 50/100 ne donne pas la fréquence de la maladie dans la population

Interprétation de l’OR Identique à celle d’un RR On peut tester si l’association est due au hasard : Test de l’existence de la liaison sur le tableau Ou calcul d’un intervalle de confiance de l’OR

Remarques Dans les enquêtes exposés/non exposés comme dans les enquêtes cas/témoins, on recherche en général l’influence de plusieurs facteurs par exemple tabac, sexe, âge,…. Et survenue d’un cancer L’analyse est en deux étapes : d’abord l’analyse « univariée » c’est-à-dire facteur par facteur indépendamment des autres Ceci expose au risque de retenir comme facteur des « facteurs de confusion » Mais cela permet de retenir les facteurs que l’on retiendra pour l’analyse multivariée L’analyse multivariée prend ensemble les différents facteurs permet de maîtriser les « facteurs de confusion » On peut également réaliser une analyse par sous groupe

Enquêtes pronostiques type étude de survie Elles consistes à suivre une cohorte de sujets et à évaluer le nombre et le délai de survenue d’un événement (courbe de survie. Exemple : On veut l’évolution de patients infectés par le VIH vis-à-vis de l’apparition d’un Kaposi. On inclut dans l’étude des patients lors de la découverte de leur infection par le VIH On suit ces patients régulièrement dans le temps par exemple chaque année à la date anniversaire de la découverte et pour chaque personne on note la présence ou l’absence de Kaposi On obtient ainsi pour chaque patient un délai de suivi (qui n’est pas le même pour chaque patient) et un état (présence ou absence de Kaposi) Certains patients sont parfois perdus de vue

Application à la survenue de Kaposi Soit les événements Morts-Vivants P(Vivant) = 1 - P(Mort) La probabilité de ne pas avoir de Kaposi (d'être vivant) au jour J et au jour J+1 est égale au produit des probabilités de ne pas avoir de Kaposi (d'être vivant ) au jour J et J+1. Jour Exposés DCD PDV P(DCD) P(Viv.) Pcum(Viv) 0 100 0 0 0 1 1 1 100 3 0 0,03 0,97 1*0,97 6 97 2 0 2/97=0,0206 0,9794 0,97*0,9794 = 0,95002 7 95 0 3 0 1 0,95002 10 92 … … … … …

Représentation graphique

Analyse de plusieurs courbes (de survie) Deux principales techniques statistiques sont utilisée Comparaison de 2 courbes par Kaplan-Meyer Recherches des facteurs influant la survenue de l’événement en analyse multivariée par le modèle de Cox

Enquêtes expérimentales : Essai thérapeutique

Essai thérapeutique Contexte Le développement d’un nouveau médicament suit différentes phases Développement fondamental sans essai chez l’homme Synthèse, détermination de la toxicité animale (DL 50…), efficacité sur des modèles (cultures cellulaires, modèles animaux…), effet sur la reproduction (effet tératogène, effet sur la fertilité…) Développement chez l’homme Phase 1 : Chez le volontaire sain, recherche d’effets adverses, choix de la forme galénique (biodisponibilité) Phase 2 : Chez le malade Courbe doses/action, Phase 3 : Chez le malade en situation réelle de traitement La phase 3 se termine par le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Le médicament est disponible à la vente et peut ensuite être prescrit. Phase 4 : pharmacovigilance. C’est la surveillance de l’efficacité et de la non nocivité du traitement avec réévaluation périodique du « bénéfice/risque »

Essai de phase 3 Essai comparatif entre le nouveau traitement et Un placébo s’il n’y a pas de traitement reconnu Le(s) traitement(s) de référence s’il existe Essai randomisé Ni le médecin, ni le patient ne choisissent le traitement. Celui-ci est attribué au hasard (randomisation) Essai prospectif Les malades répondant aux critères d’inclusion (âge, sexe, stade de la maladie…) sont suivi régulièrement et systématiquement pendant toute la durée de l’étude Essai en double aveugle Quand cela est possible, ni le médecin, ni le malade ne savent s’il le malade bénéficie du traitement de référence ou du nouveau traitement Ceci n’est pas toujours possible par exemple évaluation du traitement par antibiotique de l’ulcère de l’estomac par rapport à la chirurgie Essai très encadré Par la réglementation Par l’éthique Consentement libre et éclairé du patient

Schéma habituel Population des malades Sélection des malades élligibles Critères d’inclusion/exclusion Très rarement tirage au sort Malades inclus Randomisation Tirage au sort des traitements Nvx TT S1 S2 S.. Réf. S’1 S’2 S’.. T0 T1 T Final

Effet placébo Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet réel physiologique « Le simple fait d’avoir vu le docteur je me sens mieux » Lors de l’essai thérapeutique on souhaite que le médicament testé face mieux que « la mie de pain » ou la simple rencontre avec le médecin Effet placébo = élément parasite dont on cherche à se débarrasser

Type de l’étude QUESTIONS PROTOCOLE EPIDEMIOLOGIE Incidence Suivie de population (suivi de cohorte ou registre) EPIDEMIOLOGIE Prévalence Transversal (sur échantillon représentatif) THERAPEUTIQUE Efficacité Etude contrôlée randomisée THERAPEUTIQUE Sécurité Etude contrôlée randomisée ou suivi de cohorte DIAGNOSTIC Reproductivité/Variabilité Transversal comparatif avec répétition de mesure DIAGNOSTIC Sensibilité/Spécificité Transversal comparatif avec étalon-or DIAGNOSTIC Efficacité/Utilité DIAGNOSTIC Stratégie Etude contrôlée randomisée ou arbre décisionnel CAUSALITE Phénomène contrôlable fréquent CAUSALITE Phénomène non contrôlable fréquent Suivi de cohorte (exposés/non exposés) CAUSALITE Phénomène rare Etude cas-témoin PRONOSTIC Maladie fréquente PRONOSTIC Malade rare

Quelques points clés

Le critère de jugement Il est unique Intérêt des critères composites Mortalité toutes causes par exemple Ne pas confondre avec les éléments de définition de la ou des populations étudiées C’est avec le critère de jugement qu’est calculé le nombre de sujets nécessaire Il peut y avoir des critères secondaires peu nombreux

Critères de diagnostic

Population étudiée et population cible. Recrutement Quelle généralisation prévoit-on ? Critères d’inclusion Critères d’exclusion En cas de tirage au sort dans la population cible Quelle méthode (tirage au sort simple, sondage en grappe, stratification…) En cas de répartition des sujets qui peuvent être inclus dans plusieurs groupes, quelles méthode d’allocation (randomisation) ?

Patients Quand il y a comparaison de plusieurs groupes, les critères d’inclusion et de non inclusion doivent être les mêmes dans tous les groupes, à l’exception : De l’exposition (ex : études exp/non exp), De la maladie (ex : études C/T) Du traitement (essai thérapeutique) Points particuliers, en fonction du type d’étude Etudes étiologiques prospectives : Vérifier que les inclus sont bien indemnes de la maladie Etudes cas témoins : Préférer l’utilisation de cas incidents Etudes pronostiques : Préférer l’utilisation de cohortes

Importance de la représentativité Études descriptives La représentativité de l’échantillon est capitale (sinon l’estimation est biaisée) Dans ce cas, le recrutement peut être soit exhaustif (ex: patients consécutifs dans une période donnée), soit reposer sur un sondage (avec de préférence tirage au sort) Études analytiques et d’évaluation La représentativité n’est pas indispensable (il s’agit de comparer les inclus entre eux) pour la causalité En revanche, la généralisation des résultats est compromise s’il n’y a pas de représentativité Niamey février 2008

Schéma de l’étude Etude de la mortalité hospitalière suite à un accident vasculaire cérébral dans un groupe traité par fibrinolyse versus placébo Tirage aléatoire simple des établissements à partir de la liste nationale des établissements de santé Patients éligibles (critère d’inclusions et d’exclusions Tirage au sort de l’affectation dans le groupe ZZZZ Groupe sans fibrinolyse Groupe avec fibrinolyse

Recueil des données Définition des observations Définition des méthodes de mesure et des unités choisies Lecture des résultats si possible en aveugle Exemple : Préparation utilisée pour une coloscopie Méthode de mesure de la pression artérielle Echelles de qualité de vie Tabagisme ….

Procédures qualités Quelles sont les procédures qualité mise en œuvre ? Vérification des dossiers par des acteurs indépendants de l’étude (ARC) Indépendance financière Data safety board Dossiers et échantillons test …

Analyse statistiques Logiciel statistique utilisé Exemple : Epi-info, R, SAS… Paramètres fournis avec leur définition Exemple : les moyennes et pourcentages (fréquences) sont fournis accompagnées des bornes de l’intervalle de confiance à 95% Risques consentis Modèles utilisés Analyse en intention de traitement On donne tous les éléments permettant de comprendre comment les résultats fournis ont été obtenus

Analyse en intention de traiter Dans les essais “pragmatiques” comparant des plusieurs stratégies Analyser tous les patients randomisés dans leurs groupes d’allocation indépendamment du traitement qu’ils ont effectivement reçu fait reçus Permet une comparaison non biaisée des stratégies

Analyse per protocole Compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A La comparabilité originelle n’est pas garantie (par exemple on a 2 fois plus d’abandon de traitement dans des 2 groupes Risque de Biais de sélection

Respect de la réglementation et des règles éthiques La réglementation dépend du pays Certaines attitudes sont interdites dans certains pays : Interruption Volontaire de Grossesses, utilisation de certaine technique génétique… Certaines instances doivent être consultées : CPPRB Les règles éthiques sont universelles Respect des droits de l’homme et de l’enfant Prise en compte du consentement du patient … Intérêt des comités d’éthique

La causalité L’existence d’un lien significatif n’est pas nécessairement un lien de causalité Facteur de confusion Seule les études comparatives, randomisées, prospectives en double aveugle sont fortement susceptible de conclure en terme de causalité

Causalité Austin Bradford Hill 1965 : 9 critères Force de l’association Niveau de corrélation Importance de la différence Cohérence Externe : Reproductibilité, constance des résultats avec d’autres travaux, équipes, populations Interne : protocole, prise en compte des biais

Causalité suite Temps Relation dose-effet Preuves expérimentales L’effet précède la cause Relation dose-effet Preuves expérimentales Spécificité de l’association Cohérence biologique En fonction de l’histoire naturelle de la maladie, physiopathologie Plausibilité biologique En regard des connaissances disponibles Analogie Avec d’autres évènements reliés à une autre pathologie

Différence statistiquement significative et importance clinique Un différence statistiquement significative, (p<0,05) un lien statistiquement significatif, un IC de RR ou de OR ne comprenant pas 1, signifie simplement qu’il est peu probable que le hasard soit à l’origine du résultat Un différence non significative en dehors de la planification de l’expérience avec des risques accepté et une différence minimale attendue ne peut pas être interprété : on a pas été capable de la mettre en évidence mais conclure qu’il n’y en pas est souvent très risqué Une différence significative ne signifie pas importance clinique : Augmenté de manière statistiquement significative la durée de vie des cancéreux de 1 minute n’a que peu d’importance clinique!!!

Reproductibilité des résultats En général, on trouve dans la littérature plusieurs enquêtes qui traitent du même problèmes et qui ne retrouvent pas toujours les mêmes résultats. On utilise alors la méta-analyse

Méta-analyse Une méta-analyse est une démarche statistique combinant les résultats d'une série d'études indépendantes sur un problème donné. La méta-analyse permet une analyse plus précise des données par l'augmentation du nombre de cas étudiés et de tirer une conclusion globale. Cette démarche est largement utilisée en médecine pour l'interprétation globale d'études cliniques parfois contradictoires. Elle permet aussi de détecter les biais de méthode des études analysées. Elle peut néanmoins elle-même être sujette à un biais de publication, les chercheurs pouvant avoir moins tendance à publier une étude concluant à une absence de résultat. La première méta-analyse fut effectuée en 1904 par Karl Pearson afin d'essayer de surmonter le problème de puissance statistique réduite dans les études d'échantillons de petites tailles. Il faut attendre 1955 pour voir l'édition de la première méta-analyse d'un traitement médical et le début de sa large utilisation dans les études cliniques. Dans les années 1970, à partir des travaux de Glass, Schmidt et Hunter, des techniques analytiques plus sophistiquées voient le jour. Wikipédia

Angioplastie primaire à la phase aiguë de l’infarctus Mortalité Nombre Groupe traité Groupe témoin p Essai 1 56 6.9 % 5.2 % NS Essai 2 100 6.0 % 2.0 % Essai 3 395 2.5 % 6.5 % Essai 4 52 4.3 % 17.2 % Essai 5 103 4.2 % 3.5 % Essai 6 301 1.9 % 7.3 % P<0.05

Principe de la méta-analyse Les essais « significatifs » ne posent pas de problème Etudier la représentativité de l’ échantillon Se méfier des facteurs de confusion Ces essais sont plus facilement publiés Ils sont cités 40 fois par an / 7 fois pour les non-S Les essais « non significatifs » posent plus de questions Ils peuvent correspondre à la réalité : il n’y a pas de lien Ils peuvent manquer de puissance Alors qu’il y a un lien = par faiblesse de la taille de l’échantillon .. Et ils sont moins facilement publiés Biais de publication L'existence de résultats S ET NS posent problème Le « pooling » des enquêtes est une tentation : addition des résultats mais qui ne marche pas

Exemple : « pooling » des enquêtes 180 120 60 Total 50 20 Pas de complications 1.43 70 40 Complications OR Témoins Cas Etude 1 160 50 110 Total 40 80 Pas de complications 1.50 10 30 Complications OR Témoins Cas Etude 2 170 Total 90 100 Pas de complications 0.79 80 70 Complications OR Témoins Cas Somme des effectifs Paradoxe de Simpson La sommation des études ne correspond pas en raison des déséquilibres arithmétiques et de l’hétérogéinité des patients inclus

Méthodes statistiques de combinaison Méthodes possibles Maximum de vraisemblance simple ou conditionnelle Méthode de Peto Méthode du logarithme de l’OR Méthode de Mantel-Haenszel Méthode du logarithme du RR Méthode de la différence de risque Méthode de DerSimonian et Laird Hétérogénéité Q de Cochran (souvent NS) Si significatif en modèle fixe ==> voir modèle aléatoire Difficultés de la conclusion Test de Breslow et Day (moins souvent NS) I² de DG Altman (sept 2003) = 100 % * (Q - ddl) / Q Varie de 0 (homogénéité) à 100 (hétérogénéité) Moins souvent NS (intervalle de confiance à 95 %) Higgins. BMJ 2003;327:557-9

Exemple de calcul : modèle fixe, log OR 160 50 110 Total 40 80 Pas de complications 1.50 10 30 Complications OR Témoins Cas Etude 2 180 120 60 Total 50 20 Pas de complications 1.43 70 40 Complications OR Témoins Cas Etude 1 Calcul OR  ln OR Puis calcul de l ’IC à 95 %

Exemple de calcul : modèle fixe, log OR 160 50 110 Total 40 80 Pas de complications 1.50 10 30 Complications OR Témoins Cas Etude 2 180 120 60 Total 50 20 Pas de complications 1.43 70 40 Complications OR Témoins Cas Etude 1 Test d ’association Test d ’hétérogénéité de Cochran

Résultats avec EASYMA Odds ratio, fixed model Bilateral CI, 95% for trials, 95% for MA Trial D var w (%) OR [OR- -OR] Essai 1 0.357 0.109 0.61 1.429 0.747 2.731 Essai 2 0.405 0.171 0.39 1.500 0.667 3.373 Sum of sizes: T- group = 170 , T+ group = 170 , trials = 340 Sum of events: T- group = 80 , T+ group = 70 , trials = 150 association chi= 2.1179 df = 1 p = 0.15 heterogeneity chi(Q Cochran) = 0.0085 df = 1 p = 0.93 heterogeneity chi(Breslow & Day) = 0.0085 df = 1 p = 0.93 Common Odds ratio = 1.456 CI 95% : [ 0.878 ; 2.415 ] (relative change in odds = 46%, [ -12%; 142%]) Sum of raw weights = 15.00 Cumulative analysis (heterogeneity by Q Cochran test) : Trial ORc [ORc- -ORc] p ass p het Essai 1 1.429 0.747 2.731 0.281 1.000 Essai 2 1.456 0.878 2.415 0.146 0.927

Ramantadine dans la prévention de la grippe Trial Risk RR [95% CI] p treated group (x/n) control group (x/n) OKER-BLOM 1970 11.3% 16/141 27.0% 41/152 0.35 [0.18; 0.65]   MULDOON 1976 1.89% 1/53 15.4% 8/52 0.11 [0.01; 0.88] MONTO 1979 5.88% 8/136 20.1% 28/139 0.25 [0.11; 0.57] KANTOR 1980 15.3% 9/59 17.6% 9/51 0.84 [0.31; 2.31] PETTERSON 1980 33.7% 32/95 60.8% 59/97 0.33 [0.18; 0.59] QUARLES 1981 14.0% 15/107 20.2% 20/99 0.64 [0.31; 1.34] DOLIN 1982 1.77% 2/113 20.5% 27/132 0.07 [0.02; 0.30] REUMAN 1989 0.95% 3/317 3.14% 5/159 0.29 [0.07; 1.25] Meta-analysis 0.36 [0.26; 0.48] <0.001  Heterogenity: 0.095 Jefferson 2002 – Higgins 2003

Représentation graphique