Le métabolisme des médicaments Présenté par: Dr. A. Saleh

Elimination indirecte après biotransformation Elimination directe par excrétion rénale ou biliaire Métabolisme Que devient le médicament dans l’organisme ? Introduction

De quoi s’agit-il ? enzyme métabolites Inactif Actif

cerveau poumon foie +++ rein tube digestif Lieu du métabolisme sang De nombreux tissus peuvent réaliser le métabolisme des médicaments Localisation Tissulaire:

Équipement enzymatique riche et varié Localisation anatomique Débit sanguin: 1.5 L/min (majoritairement: via veine porte) Le Foie

Lieu du métabolisme Réticulum endoplasmique: Microsomes Cytosol Mitochondries Localisation Cellulaire

But et Résultats  Obtention de molécules plus faciles à éliminer: Diminution du caractère lipophile Augmentation du caractère hydrophile

Conséquences du métabolisme

Formation d’un métabolite toxique à partir d’une molécule active Paracétamol N-acétyl p-benzoquinone imine (NAPQI) Formation d’un métabolite actif à partir d’une substance initialement inactive Cyclophosphamide 4-hydroxy-cyclophosphamide Formation de métabolite actif à partir d’une molécule active Imipramine démethylimipramine Diazépam Nordiazépam, Oxazépam Formation d’un métabolite inactif à partir d’une molécule active Phénobarbital hydroxyphénnobarbital

Réactions de biotransformation Les réactions de métabolisme sont regroupés en: 1.Réactions de phase I: Oxydation, réduction, hydrolyse 2.Réaction de phase II: conjugaison La phase I: 1.Introduction de groupes fonctionnelles: -OH, -COOH, -SH, -O-, ou –NH2 2.Augmentation de l’hydrosolubilité du médicament 3.Altération possible des propriétés biologiques du médicament (cas d’inactivation) La phase II: 1.Production de métabolites très hydrosolubles ce qui facilite l’élimination des médicaments 10

Les réactions de phases I Oxydation: microsomes hépatiques Réduction: Peu expolrée Hydrolyse: Organes + Plasma

L’oxydation Mono-oxygénase FMOCyt P450 Aldéhyde déshydrogénase Monoamine oxydases Aldéhyde déshydrogénase Alcool déshydrogénase

Présentent le plus d’intérêt en pharmacologie car elles sont le site de plusieurs interactions médicamenteuses. Ces microsomes sont composés de: 1.Hémoprotéine : le cytochrome P450 2.Enzyme réductrice: NADPH-cytochrome P-450 réductase 3.NADPH (cofacteur) 4.Oxygène moléculaire: O2. Selon la réaction: 14 L’oxydation microsomale Le Cytochrome P450 Substratsubstrat oxydé

Le cytochrome P450 = CYP (bande d’absorption max à 450nm) Superfamille de mono-oxydase; ce sont des protéines à noyau hème (renferme un atome de fer à l’état réduit) qui catalysent des réactions d’oxydation nécessitant de l’oxygène et du NAPDH. Il existe un grand nombre d’isoenzymes du cytochrome P450. Ils sont présents dans le foie dans les microsomes hépatiques mais également dans l’intestin, le rein et le poumon.

CYP3A4 P450famille Sous- famille gène NomenclatureRépartition

Réactions catalysées anion superoxyde O 2-

Spécificité ex :paracétamol (CYP450 : 2 E1, + 1A 2, 3A4 ) Un même S est métabolisé par plusieurs isoformes Chevauchante Un isoforme métabolise des substrats différents Relative ex :aromatiques et éthanol (S) : CYP 2 E1

Rôle des cytochromes P450 Biotransformation de substrats endogènes - cholestérol - vitamines - hormones stéroïdiennes - acides biliaires -… Cyp5, Cyp7, Cyp8, Cyp24, Cyp27, Cyp51 Biotransformation de xénobiotiques. +++ Médicaments ont un métabolisme cyt dépendant! Cyp1, Cyp2, Cyp3, Cyp4

 La monoamine oxydase Foie et le SN D é samination oxydative Ex : Dopamine, Adr é naline L’oxydation non microsomale

Ce sont des réactions moins fréquentes et peu explorées, concernent surtout les composés à groupement cétonique ou nitré: PREDNISONE, un médicament glucocorticoide dont la réduction d'une fonction cétone conduit à la PREDNISOLONE, glucocorticoïde actif. La réduction

Sont très nombreuses chez les organismes vivants, elles impliquent des enzymes microsomales, cytosoliques et mitochondriales. Exemple: -Hydrolyse des esters par des estérases: L’hydrolyse

Les réactions de phases II ATP Ac é tate Réactions PA mol é cule polaire Acide glucuronique Ion sulfate Glutathion Group. fonctionnel Inactif Polaire Hydrosoluble Conjugaisons

Glucurono conjugaison Sulfo- conjugaison Conjugaison au glutathion Acétylation Stéroïdes, méthyldopa Oxazépam, Aspirine. Conjugaison de métabolites toxiques: paracetamol Ex: Isoniazide

25 Effet du premier passage intestinal.Effet du premier passage hépatique.Effet du premier passage pulmonaire. - L’effet de premier passage est plus important au niveau hépatique qu’au niveau pulmonaire ou intestinal. L'effet du premier passage:

Pour un médicament, l’intensité de l’effet de premier passage peut être variable suivant la dose car c’est un phénomène saturable.  A dose faible le produit peut être totalement éliminé avant d’atteindre ses sites récepteurs.  Par contre après augmentation des doses, si les capacités de métabolisation sont saturées, la quantité de médicament correspondant à cette augmentation se retrouvera inchangée dans la circulation générale. 26

Cycle entéro-hépatique Conjugués clivage enzymatique PA Intestin Circulation systémique Foie

Les facteurs de variation Interactions médicamenteusesAgeSexePolymorphisme génétique Variations pathologiques

les interactions L’induction enzymatique L’inhibition enzymatique compétition

L’induction enzymatique Augmenter: synthèse + activité enzymatiques ↑ synthèse de la Protéine,↓ Dégradation de la Protéine Inactifs Dur é e de l ’ effet th é rapeutique raccourcie Actifs T oxiques Effets ind é sirables Dur é e de l ’ effet th é rapeutique accrue Métabolites Propre métabolisme de l’inducteur Autres médicaments La posologie ajustée

Phénobarbital (2C,2D6,3A) Ethanol prise chronique Fumée de cigarette

cyclosporine Millepertuis ++ rifampicine ++ Millepertuis ++ rifampicine ++ CYP 450 3A4 CYP 450 3A4 élimination de cyclosporine accélérée augmenter la dose pour éviter rejet CYP 450  Interactions avec millepertuis et rifampicine

Augmenter: concentration + demi-vie plasmatique d’un mdct Métabolites inactifs +++ Dur é e de l ’ effet th é rapeutique raccourcie Métabolites actifs Concentration du P.A + effet th é rapeutique accrus Ralentissement de la formation de métabolites L’inhibition enzymatique Toxicité

simvastatine (pravastatine) Ketoconazole Itraconazole Erythromycine pamplemousse Ketoconazole Itraconazole Erythromycine pamplemousse CYP 450 3A4 Taux plasmatique de statines Rhabdomyolyse CYP 450  Cas des statines

Compétition Ex: Théophylline / Macrolides Substrats de la même isoenzyme

Immaturité chez le nouveau né Métabolisme inférieur chez la femme Acétyleurs lents/rapides: isoniazide origine ethnique Asiatiques acétyleurs rapides, européens acétyleurs lents Insuffisance cardiaque (débit) Insuffisance hépatique Insuffisance rénale (fraction libre) Age: Sexe Polymorphisme génétique Variations pathologiques

Conclusion  Le métabolisme se déroule principalement dans le foie.  Fonction principale du métabolisme: élimination de l’organisme d’un xénobiotique  Certains médicaments peuvent soit accélérer soit ralentir l’activité des médicaments métabolisés  Caractérisation essentielle pour prévoir: –Efficacité et toxicité d’un médicament –Interactions médicamenteuses