Cirrhose biliaire primitive Enseignement DES janvier 2008 C. Corpechot, Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires, INSERM U680 Hôpital Saint-Antoine, Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris

CBP

Epidémiologie 10 cas / 105 10000 cas en France 500 nouveaux cas /an AMA2 CBP 10 cas / 105 10000 cas en France 500 nouveaux cas /an 1 femme > 40 ans / 103

Perte d’immuno-tolérance Xénobiotiques, infections Physiopathologie Cholangite, apoptose Perte d’immuno-tolérance APC CD4 CD8 LB Xénobiotiques, infections PDC-E2 modifié PDC-E2 Réaction ciblée

Perte d’immuno-tolérance Xénobiotiques, infections Physiopathologie Cholangite, apoptose Perte d’immuno-tolérance APC CD4 CD8 LB Xénobiotiques, infections PDC-E2 modifié PDC-E2 Facteurs génétiques Réaction ciblée

Physiopathologie Rétrovirus MMTV? CBP Témoins Serum 22% 8% Ganglions 73% 20% Foie 29% 7%

Physiopathologie Lésion inflammatoire primitive Aggravation des lésions biliaires sous l’effet des acides biliaires (AB) Accumulation des AB dans les hépatocytes Nécrose, apoptose, fibrose Insuffisance hépatique

Physiopathologie

Cofacteurs de risque

Modes de révélation Bilan systématique 50% Prurit 30-40% Ictère 10% HTP < 5%

Diagnostic Pose peu de problème en pratique clinique. Une seule règle: « toute cholestase biologique intra-hépatique, en particulier chez une femme d’age moyen, doit faire rechercher l’existence d’anticorps anti-mitochondries (AMA2) »

Diagnostic Précoce Sensible (90%) AMA2 Spécifique (>95%) Constant

Diagnostic Classiquement : Cholestase biologique (PAL > 1,5 N) Antimitochondries M2 ≥ 1/40 (± IgM augmentées) Cholangite lymphocytaire destructrice 2 critères: diagnostic probable 3 critères: diagnostic certain

Diagnostic AMA2 en immunofluorescence indirecte : AMA2 en Blot, Elisa Foie, rein, estomac de rat, cellules Hep2 Seuil de signification: dilution ≥ 1/40 Sensibilité : 90% Spécificité : > 95% AMA2 en Blot, Elisa

Diagnostic La PBH participe au diagnostic, au « staging » et à l’évaluation du pronostique Cholangite destructrice : Granulomateuse ou lymphocytaire Sensibilité de la PBH: 30% Autres signes : Inflammation portale/périportale Prolifération néoductulaire Ductopénie Cholestase

Diagnostic Anticorps antinucléaires: 50-70% des cas Anticorps antinucléaires spécifiques de la CBP: IFI de type cerclé (25%) anticorps anti-gp210 (ELISA) IFI de type « nuclear dots » (10%) anticorps anti-sp100 (ELISA)

Diagnostics différentiels des lésions des petites voies biliaires CSP 28% Sarcoïdose Cholangites médicamenteuses Hépatite autoimmune Lymphome de Hodgkin VHC, CMV Ductopénie idiopathique SAM Rejet d’allogreffe Maladie du greffon contre l’hôte Autres 7% CBP 65%

Evaluer le stade par la PBH Scheuer Ludwig Stade 1 Lésions canalaires Inflammation portale Stade 2 Prolifération ductulaire Inflammation périportale Stade 3 Fibrose septale Fibrose ou nécrose en pont Stade 4 Cirrhose

Evaluer le stade par les marqueurs non invasifs Bilirubinémie Acide hyaluronique Elastométrie

Evaluer le stade Elastométrie

Formes atypiques CBP sans AMA2 AMA2 sans cholestase Overlap syndrome (CBP+HAI)

Activités PAL – ALAT (xN) Overlap syndrome AUDC Corticoïdes Corticoïdes ± Imurel AMIT + AML – + – 20 40 Activités PAL – ALAT (xN) 12 24 36 Mois ALAT PAL Fréquence: 10-15% Mode de présentation: Le plus souvent synchrone Parfois consécutif Diagnostic: ALAT ≥ 5N Antimuscle lisse ≥ 1/80 ou IgG ≥ 2N Hépatite d’interface modérée à sévère Intérêt thérapeutique: corticosensible

Pronostic spontané Médiane de survie spontanée : Globale: 9 à 12 ans Patients asymptomatiques: 14 à 18 ans Patients symptomatiques: 5 à 8 ans Bilirubine > 100 moles/L: 2 ans Progression histologique : Stade 1 Stade 2 Stade 3

Traitement Monothérapies testées contre placebo - + D-pénicillamine Effets bénéfiques Effets indésirables Biochimie Histologie Survie D-pénicillamine - + Azathioprine ? ± Ciclosporine Methotrexate Prednisolone Colchicine AUDC

AUDC et survie

AUDC et fibrose

AUDC en pratique Seul médicament ayant une AMM pour la CBP Ursolvan® (gel 200 mg), Delursan® (gel 250 mg) Posologie recommandée: 13 à 15 mg/kg/j Plus efficace au stade précoce Inefficace voire délétère au stade terminal Peu d’effets secondaires (diarrhée) Contre-indication relative: 1er trimestre grossesse

Résistance à l’AUDC Facteurs associés: Cirrhose ou fibrose extensive (stades 3-4) Hyperbilirubinémie Hépatite d’interface (avec ou sans overlap) Mauvaise réponse biochimique Anticorps anti-gp210/anti-sp100 Hyperplasie nodulaire régénérative Maladie coeliaque, dysthyroïdie

Impact du stade Stade 1-2 Stade 3-4

Impact de la bilirubine Bilirubine ≤ 17 mol/l Bilirubine > 17 mol/l

Impact de la piecemeal Picemeal necrosis absente/minime Piecemeal necrosis modérée/sévère

Impact de la réponse PAL, AST et Bilirubine à 1 an PAL ≤3N et AST ≤2N et Bili ≤17 mol/l PAL >3N ou AST >2N ou Bili >17 mol/l

Impact des AANs Anti-gp210 et anti-sp100 négatifs Anti-gp210 et anti-sp100 positifs

Traitements combinés AUDC + Colchicine Type d’étude (patients) Suivi (mois) Effets bénéfiques (vs AUDC seul) Raedsch (1991) CR (22) 24 Ikeda (1996) Biochimie Poupon (1996) CR (74) Almasio (2000) CR (90) 36 Battezzati (2001) CR (44) 7 ans

Traitements combinés AUDC + Methotrexate Type d’étude (patients) Suivi (mois) Effets bénéfiques (vs AUDC seul) Buscher (1993) Ouvert (8) 6 Biochimie Lindor (1995) Ouvert (32) 24 Steenbergen (1996) CR (14) Gonzalez-Koch (1996) CR (25) 11 Bonis (1999) Ouvert (10) 18-48 Biochimie, histologie Hendrickse (1999) CR (60) 4 ans Combes (2005) CR (265) 7,6 ans

Traitements combinés AUDC + Corticoïdes Type d’étude (patients) Type de traitement Suivi (mois) Effets (vs AUDC seul) Leuschner (1996) CR (30) Prednisolone 9 Histologie, ostéopénie Wolfhagen (1998) CR (50) + azathioprine 12 Biochimie, histologie Leuschner (1999) CR (39) Budésonide 24 Angulo (2000) Ouvert (22) Biochimie, ostéopénie Rautiainen (2005) CR (77) 36

AUDC+budésonide Leuschner et al. Gastroenterology 1999 Rautiainen et al. Hepatology 2005

Agonistes FXR/PXR?

Transplantation Critères propres à la CBP : Bilirubinémie > 100 moles/L (6 mg/dl) Prurit rebelle Critères classiques de TH : Complications de la cirrhose (ascite, RVO, EH, CHC) Insuffisance hépatocellulaire (Child-Pugh , MELD)

Survie vs. autres indications Transplantation Survie vs. Mayo model Survie vs. autres indications

Transplantation Démographie CBP CSP

Transplantation Récidives Facteurs associés Arrêt des CT 44% vs 0% IgM (xN) 1,8 vs 0,7 <.05

Conclusion 1ère cause de cholestase chronique de l’adulte Diagnostic facile (AMA2) Evaluation du stade: PBH, Elastométrie, Bilirubine Forme atypique: overlap syndrome Facteurs pronostiques: Bilirubine, Stade, Hépatite d’interface, Réponse biochimique, Anti-gp210 Deux traitements validés: AUDC, Transplantation Survie des répondeurs à l’AUDC excellente Résistance à l’AUDC: 30-40% des cas Traitement de 2ème ligne ? (AUDC+budésonide) Récidive après TH non rare mais peu sévère